Wywiad z Janem Damoiseaux, immunologiem z Centralnego Laboratorium Diagnostycznego w Maastricht University Medical Center, aktywnym członkiem inicjatyw EASI (ang. European Autoimmunity Standardisation Initiative) i ICAP (ang. International Consensus on ANA Patterns)

Podczas 15. Międzynarodowego Kongresu Autoimmunologicznego wygłosił Pan wykład pt. Cutting edge confusion about cut-off settings in autoimmune diagnostics. Zwrócił Pan w nim uwagę na „zamieszanie” związane z ustalaniem wartości odcięcia (ang. cut-off) w diagnostyce chorób autoimmunizacyjnych. Dlaczego, pomimo wieloletnich badań nad autoprzeciwciałami i postępu technologicznego, nadal nie udało się wypracować jednolitych standardów w tym obszarze?

Głównym problemem związanym z niejasnościami dotyczącymi wartości odcięcia jest fakt, że wiele rekomendacji czy zaleceń diagnostycznych i klasyfikacyjnych jest opracowywanych przez klinicystów bez konsultacji ze specjalistami laboratoryjnymi. Wydaje się, że lekarze nie rozumieją ani różnicy między górną granicą normy (ang. upper limit of normal, ULN) a wartością odcięcia (ang. cut-off), ani metod, które powinny być stosowane do wyznaczania tych parametrów.

Dodatkowo często zakłada się, że wartość odcięcia jest mniej więcej taka sama dla różnych testów, podczas gdy firmy diagnostyczne ustalają ją zgodnie z określoną filozofią, preferującą albo większą czułość, albo większą swoistość. W rezultacie wielokrotności wartości odcięcia wykorzystywane w podejmowaniu decyzji klinicznych – jak ma to obecnie miejsce w reumatoidalnym zapaleniu stawów (klasyfikacja) czy celiakii (diagnostyka) – zależą od testu stosowanego w danym laboratorium.

Kolejnym krokiem w kierunku harmonizacji będzie wprowadzenie ilorazów wiarygodności (ang. likelihood ratios), jednak dla wielu testów stosowanych obecnie w praktyce klinicznej dane te nie są jeszcze łatwo dostępne. Diagności laboratoryjni i – przede wszystkim – klinicyści muszą oswoić się z takimi danymi, a to wymaga czasu.

Wielu lekarzy postrzega wyniki badań autoprzeciwciał po prostu jako dodatnie lub ujemne. Jak niebezpieczna może być taka binarna interpretacja w codziennej praktyce klinicznej, zwłaszcza gdy wartości odcięcia znacząco różnią się między testami i producentami?

Największym problemem związanym z dychotomiczną interpretacją wyników badań autoprzeciwciał jest utrata istotnych informacji, które powinny zostać przekazane lekarzowi. Największe konsekwencje dotyczą wyników nisko dodatnich, które zazwyczaj charakteryzują się stosunkowo niskim ilorazem wiarygodności. Może to prowadzić do nadinterpretacji wyniku i w konsekwencji do błędnego rozpoznania.

Należy pamiętać, że sama obecność autoprzeciwciała nie jest równoznaczna z rozpoznaniem choroby. Lekarz zawsze powinien interpretować wyniki laboratoryjne w kontekście objawów klinicznych danego pacjenta.

Jednak w przypadku zespołu antyfosfolipidowego objawy kliniczne nie są szczególnie swoiste dla tej choroby. Dodatnie wyniki będące rezultatem nisko ustalonych wartości odcięcia mogą prowadzić do wdrożenia leczenia przeciwzakrzepowego, które nie jest pozbawione działań niepożądanych.

Czy wyobraża Pan sobie przyszłość, w której diagnostyka chorób autoimmunizacyjnych odejdzie od uniwersalnych wartości odcięcia na rzecz spersonalizowanych modeli interpretacji opartych na prawdopodobieństwie, wspieranych przez sztuczną inteligencję i dane kliniczne?

Tak, spodziewam się, że w przyszłości klinicyści będą cyfrowo rejestrować objawy kliniczne pacjenta, a komputer będzie mógł dzięki temu obliczyć prawdopodobieństwo przedtestowe (ang. pre-test probability).

Następnie wykonywane będą badania laboratoryjne, a na podstawie ich wyników – w tym ilorazów wiarygodności przypisanych do określonych przedziałów wyników – dodatkowe informacje pozwolą komputerowi obliczyć prawdopodobieństwo potestowe (ang. post-test probability).

Oczywiście zarówno wprowadzane dane kliniczne, jak i wyniki laboratoryjne mogą być tak zróżnicowane i szczegółowe, jak będzie to uznane za istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej.

Dziękuję za rozmowę.
Rozmawiał: Patryk Matuszek

Interview with Jan Damoiseaux, an immunologist at the Central Diagnostic Laboratory, Maastricht University Medical Center, and an active member of the European Autoimmunity Standardization Initiative (EASI) and the International Consensus on ANA Patterns (ICAP).

At the 15th International Congress on Autoimmunity, you delivered a lecture entitled Cutting Edge Confusion About Cut-off Settings in Autoimmune Diagnostics. In your presentation, you highlighted the “confusion” surrounding the establishment of cut-off values in the diagnosis of autoimmune diseases. Why, despite decades of research on autoantibodies and significant technological advances, have we still not succeeded in developing uniform standards in this area?

The major problem with respect to the confusion about cut-off values is that many diagnostic and classification documents are prepared by clinicians without feedback from laboratory specialists. It appears that clinicians do not understand neither the difference between upper limit of normal and cut-off, nor the methods that should be used to determine such characteristics. In addition, it is easily thought that the cut-off is more or less the same for different assays, but diagnostic companies choose the cut-off based on a philosophy in favor of either sensitivity or specificity. Multiplies of cut-offs for decision making in clinical practice, as is currently the case in rheumatoid arthritis (classification) and celiac disease (diagnosis), will thereby depend on the assay used in the respective laboratory.

A second step in harmonization will be achieved by the introduction of likelihood ratios, but these are not readily available for multiple assays that are currently used in clinical practice. Again, both laboratory specialists and in particular clinicians have to get familiar with such data and that takes time.

Many clinicians perceive autoantibody results as simply positive or negative. How dangerous can this binary interpretation be in real clinical practice, especially when cut-off values differ significantly between assays and manufacturers?

The major problem with dichotomous interpretation of autoantibody results is that relevant information will not be transferred to the clinician. The highest impact will be due to low-positive results, which in general have a rather low likelihood ratio. This results in over interpretation of the result and possibly a wrong diagnosis. It should be taken into account that the presence of an autoantibody is not diagnostic for a disease. The clinician should always interpret the laboratory results in the context of the clinical manifestations of the respective patient. Nevertheless, in case of the anti-phospholipid syndrome, the clinical manifestations are not very specific for the disease. Positive results due the low cut-off values may result in treatment with coagulation, a treatment that is not without site effects.

Do you envision a future in which autoimmune diagnostics will move away from universal cut-offs toward personalized or probability-based interpretation models supported by AI and clinical metadata?

Yes, I do expect that in the future clinicians digitalize the clinical manifestations after which the computer can calculate the pre-test probability. Next, laboratory tests will be performed and based on the results (including likelihood ratio’s for test result intervals) the added information enables the computer to provide the post-test probability. Obviously, both the inputted clinical information as well as the inputted laboratory results can be as diverse as considered clinically relevant.

Thank you for the interview!

Interviewed by: Patryk Matuszek