Czerniak to jeden z najbardziej agresywnych nowotworów skóry, charakteryzujący się wysokim ryzykiem przerzutów do pobliskich węzłów chłonnych oraz odległych narządów, takich jak płuca czy wątroba. W ostatnich latach obserwuje się wzrost liczby zachorowań na ten nowotwór. Rozwój czerniaka jest związany zarówno z czynnikami środowiskowymi, jak promieniowanie UV, jak i genetycznymi. Jednym z kluczowych genów zaangażowanych w patogenezę czerniaka jest gen CDKN2A, którego mutacje są silnie związane z dziedziczną predyspozycją do rozwoju tego nowotworu.

Jak powstaje czerniak?

Czerniak złośliwy (łac. melanoma malignum) to nowotwór złośliwy wywodzący się głównie z melanocytów skóry (ok. 90%), choć może także rozwijać się z melanocytów błon śluzowych i błony naczyniowej gałki ocznej. Na rozwój czerniaka wpływa szereg czynników, jednak mechanizmy te nie zostały jeszcze w pełni zrozumiane. Pod wpływem czynników zewnętrznych i wewnętrznych dochodzi do zmian w melanocytach, związanych z zaburzeniem mechanizmu apoptozy, utratą kontroli cyklu komórkowego oraz zmianą epigenetyczną prowadzącą do niekontrolowanej proliferacji. Głównym czynnikiem zewnętrznym sprzyjającym rozwojowi czerniaka jest nadmierna ekspozycja na promieniowanie UV, natomiast kluczowym czynnikiem wewnętrznym są mutacje w genie CDKN2A.

Typowe etapy rozwoju czerniaka:

1. znamię – nabyte lub wrodzone
2. znamię dysplastyczne
3. czerniak pierwotny – faza wzrostu powierzchniowego (radialnego)
4. czerniak pierwotny – faza wzrostu głębokiego (wertykalnego)
5. czerniak przerzutowy

Ponieważ czasem objawy czerniaka ujawniają się dopiero w późnym stadium, wczesne rozpoznanie czynników ryzyka odgrywa kluczową rolę w profilaktyce.

Objawy czerniaka – system ABCDE

System ABCDE to narzędzie pomocne w identyfikacji zmian skórnych, które mogą wskazywać na czerniaka. Każdy niepokojący objaw powinien być skonsultowany z dermatologiem.

• A (asymmetry) — asymetria, zmiana o nieregularnym kształcie
• B (borders) — nierówne, postrzępione brzegi
• C (color) — różnorodność kolorów (od jasnobrązowego do czarnego) z nierównomiernym rozkładem
• D (diameter) — średnica >5 mm, choć nie jest to regułą
• E (elevation lub evolution) — uwypuklenie zmiany lub zmiana jej kształtu i wielkości w czasie

Klasyfikacja czerniaka

Czerniak klasyfikowany jest na cztery główne stopnie zaawansowania:

• 0 – zmiana ograniczona do naskórka (carcinoma in situ)
• I – brak zajęcia węzłów chłonnych i przerzutów; grubość guza ≤1 mm, czasem z owrzodzeniem
• II – brak zajęcia węzłów chłonnych, brak przerzutów, wyróżnia się 3 podstopnie (IIA, IIB, IIC), w których cechą decydującą jest grubość zmiany pierwotnej
• III – przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych
• IV – przerzuty w odległych narządach, np. do płuc i wątroby

W chwili rozpoznania u ok. 80% chorych czerniak skóry ma charakter zmiany miejscowej i charakteryzuje się bardzo niskim ryzykiem nawrotu (3–15%). Stadium regionalnego zaawansowania występuje pierwotnie u ok. 15%, natomiast stadium uogólnienia – u ok. 5% chorych. Wraz z kolejnymi stopniami zaawansowania czerniaka istotnie wzrasta ryzyko nawrotu choroby.

Gen CDKN2A – regulator cyklu komórkowego

Gen CDKN2A (ang. cyclin-dependent kinase inhibitor 2A), zlokalizowany na chromosomie 9p21, koduje białka takie jak p16/INK4a, p19/INK4d i p14ARF, które odgrywają kluczową rolę w kontrolowaniu wzrostu komórek. Białka te działają jako supresory nowotworów, hamując niekontrolowany wzrost komórek, a także regulują cykl komórkowy oraz wspierają procesy naprawy DNA. Mutacje w genie CDKN2A mogą prowadzić do utraty funkcji tych białek, co skutkuje zaburzeniem kontroli podziałów komórkowych i sprzyja rozwojowi nowotworów.

Mutacje w genie CDKN2A a ryzyko chorób

Mutacje w genie CDKN2A wiążą się z podwyższonym ryzykiem rozwoju kilku nowotworów:

• czerniaka – mutacje w CDKN2A są jednym z głównych czynników genetycznych związanych z ryzykiem rozwoju czerniaka
• raka trzustki – osoby z mutacjami w CDKN2A mają również wyższe ryzyko zachorowania na ten nowotwór
• innych nowotworów – mutacje w CDKN2A mogą zwiększać ryzyko zachorowania na raka piersi, jelita grubego i płuc

W regionach o mniejszym nasłonecznieniu czynniki genetyczne, takie jak mutacje CDKN2A, mogą odgrywać większą rolę w rozwoju czerniaka.

Badanie mutacji CDKN2A

Rodzinne występowanie czerniaka notuje się w ok. 3–15% przypadków. Jedną z najczęściej opisywanych mutacji u pacjentów z dziedziczną predyspozycją do czerniaka jest mutacja A148T w genie CDKN2A. Nosiciele tej mutacji mają podwyższone ryzyko zachorowania, a także tendencję do wcześniejszego rozwoju choroby w porównaniu do populacji ogólnej.

Istnieje kilka powodów, dla których to właśnie mutacja A148T jest badana w pierwszej kolejności:

• Silna korelacja z czerniakiem: badania naukowe wykazały, że mutacja A148T jest silnie związana ze zwiększonym ryzykiem zachorowania na czerniaka. Osoby z tą mutacją mają znacznie wyższe prawdopodobieństwo rozwoju tego nowotworu w porównaniu z osobami jej nieposiadającymi.
• Dziedziczność: mutacja A148T jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, co oznacza, że ryzyko zachorowania wzrasta już przy odziedziczeniu mutacji od jednego z rodziców. Z tego powodu badanie tej mutacji jest szczególnie istotne w rodzinach z przypadkami czerniaka.
• Wczesny wiek zachorowania: osoby z mutacją A148T często chorują na czerniaka w młodszym wieku niż populacja ogólna, co dodatkowo wskazuje na jej rolę w predyspozycji do tego nowotworu.
• Szerokie spektrum nowotworów: chociaż mutacja A148T najczęściej wiąże się z czerniakiem, może również zwiększać ryzyko wystąpienia innych nowotworów, takich jak rak trzustki, piersi, jelita grubego czy płuc. Informacja o obecności tej mutacji pozwala na lepszą ocenę ogólnego ryzyka nowotworowego.

Znaczenie profilaktyki i badań genetycznych

Dostępne testy genetyczne umożliwiają identyfikację mutacji A148T w genie CDKN2A, co ma szczególne znaczenie dla rodzin z historią czerniaka. Wykrycie mutacji pozwala wdrożyć odpowiednie działania profilaktyczne oraz objąć pacjenta programem regularnych konsultacji dermatologicznych, zwiększając szanse na wczesne rozpoznanie potencjalnych zmian nowotworowych.

Pacjenci, u których stwierdzono mutację w genie CDKN2A, należą do grupy wysokiego ryzyka, dlatego kluczowe jest ich systematyczne monitorowanie pod kątem zmian skórnych. Wczesne wykrycie czerniaka, gdy choroba ogranicza się do zmiany pierwotnej, znacząco poprawia rokowania i zwiększa szanse na wyleczenie. Niestety, w przypadku zaawansowanego stadium nowotworu, rokowania są znacznie gorsze, a wskaźnik 5-letniego przeżycia drastycznie spada wraz z postępem choroby.

W Europie 5-letnie przeżycie w stadium zaawansowania regionalnego wynosi od 41% do 71%, natomiast w stadium uogólnionym (z przerzutami do węzłów chłonnych i narządów) od 9% do 28%, w zależności od źródła. Dodatkowo, wraz z postępem choroby znacząco wzrasta ryzyko nawrotu. Dla pacjentów z czerniakiem w stopniu III ryzyko nawrotu jest 12-krotnie wyższe niż w stopniu I, a w stopniu IV — aż 16-krotnie wyższe w porównaniu do stopnia I.

Oferta EUROIMMUN DNA

W ofercie laboratorium genetycznego EUROIMMUN DNA znajduje się zarówno badanie mutacji A148T w genie CDKN2A, jak i szeroki panel NGS (ang. next-generation sequencing) obejmujący 21 genów związanych z regulacją cyklu komórkowego oraz procesami nowotworzenia. Panel ten umożliwia analizę ryzyka rozwoju nie tylko czerniaka, ale także innych nowotworów, takich jak rak trzustki i jelita grubego.

Piśmiennictwo

1. Dębniak T., Maleszka R., Lubiński J., Dziedziczne podłoże czerniaka – wyniki badań własnych na tle piśmiennictwa, „Przegląd Dermatologiczny” 2011, 98: 234–238.
2. Pawlak W.Z., Wawrocka-Pawlak M., Szczylik C., Biologia molekularna czerniaka skóry, „Współczesna Onkologia” 2003, 7 (8): 548–555.
3. Rutkowski P., Wysocki P.J., Kozak K., Nasierowska-Guttmejer A., Jeziorski A., Wysocki W.M., Kalinka E., Świtaj T., Kamińska-Winciorek G., Czarnecka A.M., Koseła-Paterczyk H., Cybulska-Stopa B., Wiśniewski P., Szumera-Ciećkiewicz A., Zdzienicki M., Ziobro M., Fijuth J., Kawecki A., Tysarowski A., Romanowska-Dixon B., Markiewicz A., Dedecjus M., Kubiatowski T., Dolecki K., Tchórzewska-Korba H., Rudnicka L., Owczarek W., Krzakowski M., Postępowanie diagnostyczno-terapeutyczne u chorych na czerniaki — zalecenia ekspertów, „Onkologia w Praktyce Klinicznej – Edukacja” 2022, 8 (6): 387– 423.
4. Opracowanie Health Quest „Leczenie czerniaka w Polsce Krok od standardów terapeutycznych” pod patronatem Akademii Czerniaka – sekcji naukowej Polskiego Towarzystwa Chirurgii Onkologicznej, 2019.
5. https://www.euroimmundna.pl/product/mutacja-a148t-w-genie-cdkn2a/