Choroba Leśniowskiego-Crohna

Choroba Leśniowskiego-Crohna to przewlekła nieswoista choroba zapalna jelit. Cechą charakterystyczną zmian zapalnych jest ich ogniskowy lub odcinkowy charakter i objęcie przez proces zapalny całej grubości ściany jelita – aż do błony surowiczej. Zmiany zapalne mogą występować we wszystkich odcinkach przewodu pokarmowego – od jamy ustnej aż do odbytnicy. W 25–30% przypadków pojawiają się tylko w jelicie cienkim, w 20–25% tylko w jelicie grubym, a najczęściej (w 40–55% przypadków) zarówno w jelicie cienkim, jak i grubym. U połowy pacjentów obserwujemy zmiany okołoodbytnicze, a u blisko jednej trzeciej chorych udaje się wykryć zmiany zapalne w materiale biopsyjnym.

W dziedzinie badań medycznych niewiele jest schorzeń tak enigmatycznych jak choroba Leśniowskiego-Crohna. Ta przewlekła choroba zapalna jelit dotyka miliony ludzi na całym świecie, powodując wyniszczające objawy i obniżoną jakość życia. Chociaż dokładna przyczyna choroby Leśniowskiego-Crohna pozostaje nieuchwytna, naukowcy poczynili znaczne postępy w zrozumieniu jej genetycznych podstaw. Spośród genów zaangażowanych w jej rozwój NOD2 wyróżnia się szczególnie.

Gen NOD2

Gen NOD2 (CARD15), kodujący białko NOD2, jest pierwszym zidentyfikowanym genem podatności na chorobę Leśniowskiego-Crohna, a naukowcy odkryli, że jego mutacja stanowi istotny czynnik ryzyka tego schorzenia.

NOD2 jest kluczowy dla aktywacji układu immunologicznego w odpowiedzi na obecność bakterii i innych patogenów. Białko NOD2 stanowi czujnik w komórkach układu immunologicznego, wykrywając specyficzne fragmenty ściany komórkowej bakterii – cząsteczkę dipeptydu muramylowego (MDP). Po wykryciu takiego fragmentu NOD2 aktywuje kaskadę sygnałów wewnątrz komórki, co prowadzi do wywołania odpowiedzi immunologicznej. NOD2 wpływa na produkcję immunoglobulin swoistych dla antygenu i bierze udział w utrzymaniu homeostazy w jelicie.

Gen NOD2 ulega silnej ekspresji w komórkach jelita cienkiego. Mapowanie genomu pacjentów z chorobą Leśniowskiego-Crohna ujawniło, że NOD2 jest istotnym czynnikiem genetycznym związanym z chorobą Leśniowskiego-Crohna. Mutacje tego genu prowadzą do rozregulowania interakcji pomiędzy gospodarzem a drobnoustrojem, co zwiększa podatność na stany zapalne jelit. Obecność dwóch alleli zmutowanego genu (homozygota) zwiększa ryzyko zachorowania na chorobę Leśniowskiego-Crohna 20–40 razy w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami mutacji tego genu. Badania naukowe wskazują również, że mutacje NOD2 zwiększają ryzyko powikłań o ciężkim charakterze.

Regulacja mikrobioty jelitowej za pośrednictwem NOD2

NOD2 odgrywa ważną rolę w pośredniczeniu w interakcjach między gospodarzem a mikroorganizmami w jelicie. Przyczynia się do homeostatycznego utrzymania mikroflory jelitowej. Nieprawidłowa funkcja NOD2 prowadzi do powstawania odpowiedzi zapalnej. Myszy z niedoborem NOD2 wykazują zmniejszoną aktywność bakteriobójczą, przez co są bardziej podatne na infekcje bakteryjne jelit. Ekspresja genu w jelicie jest regulowana przez sygnały z mikrobioty. Prawidłowe funkcjonowanie NOD2 może mieć kluczowe znaczenie dla równowagi między układem immunologicznym a mikrobiotą jelitową. Co ciekawe, pacjenci ze zmutowanymi wariantami NOD2 mają zmienioną mikrobiotę. Zaobserwowano u nich znaczący spadek występowania bakterii Clostridium spp. oraz wzrost Acinetobacter spp. i Proteobacteria spp. w porównaniu z pacjentami z grupy kontrolnej.

Mutacje w genie NOD2 a ich związek z chorobą Leśniowskiego-Crohna

Oto trzy kluczowe mutacje w genie NOD2:

• 3019dupC (p.Leu1007Profs) – jest to mutacja punktowa, w której w genie NOD2 następuje duplikacja nukleotydu C na pozycji 3019. Powoduje to zmianę ramki odczytu i skrócenie białka NOD2. Nazwa p.Leu1007Profs wskazuje na zmianę aminokwasu na pozycji 1007 w białku NOD2 na prowadzący do powstawania innej sekwencji aminokwasów (prolina) i zmiany funkcji tego białka. Ta mutacja jest związana z podwyższonym ryzykiem wystąpienia choroby Leśniowskiego-Crohna.
• 2104C>T (p.Arg702Trp) – ta mutacja punktowa powoduje zmianę nukleotydu C na pozycji 2104 na T w genie NOD2. To prowadzi do zmiany aminokwasu, z argininy na tryptofan, na pozycji 702 w białku NOD2. Ta zmiana aminokwasowa wpływa na funkcję białka NOD2, co może oddziaływać na reakcje immunologiczne i zwiększyć ryzyko choroby Leśniowskiego-Crohna.
• 2722G>C (p.Gly908Arg) – to także mutacja punktowa. W tym przypadku nukleotyd G na pozycji 2722 jest zastąpiony przez nukleotyd C w genie NOD2. To powoduje zmianę aminokwasu, z glicyny na argininę, na pozycji 908 w białku NOD2. Podobnie jak w przypadku innych mutacji w genie NOD2, ta zmiana aminokwasowa może zakłócać funkcję białka, co ma związek z występowaniem choroby Leśniowskiego-Crohna.

Badania nad mutacjami w genie NOD2 pomagają lepiej poznać podłoże genetyczne choroby Leśniowskiego-Crohna i wyjaśnić, dlaczego niektóre osoby są bardziej podatne na rozwój tego schorzenia niż inne. Jednakże choroba Leśniowskiego-Crohna jest schorzeniem wieloczynnikowym, w którym konieczne jest współdziałanie czynników genetycznych, środowiskowych i immunologicznych.

Oferta EUROIMMUN DNA

Badania trzech kluczowych mutacji w genie NOD2 znajdują się w ofercie EUROIMMUN DNA.

Piśmiennictwo:

1. https://biotechnologia.pl/biotechnologia/naukowcy-odkryli-ze-mutacja-genu-nod2-stanowi-czynnik-ryzyka-choroby-lesniowskiego-crohna,20818
2. S. Yamamoto, X. Ma. Role of Nod2 in the development of Crohn’s disease. Microbes Infect 2009 Oct; 11(12): 912–918. doi: 10.1016/j.micinf.2009.06.005. Epub 2009 Jun 30. PMID: 19573617; PMCID: PMC2924159.
3. J.J. Ashton et al. NOD2 w chorobie Leśniowskiego-Crohna – niedokończone sprawy. J Crohns Colitis 2023 Mar; 17:45