Neurogranina (Ng) jest białkiem postsynaptycznym, które ulega ekspresji głównie w korze oraz hipokampie i jest zlokalizowane w kolcach dendrytycznych. Jest potencjalnym biomarkerem utraty integralności synaptycznej w przebiegu choroby Alzheimera. Neurogranina odgrywa decydującą rolę w długotrwałym wzmacnianiu neuronów i dlatego jest ważnym składnikiem procesów uczenia się. W płynie mózgowo-rdzeniowym można znaleźć głównie fragmenty C-końcowe neurograniny, które są przeważnie skrócone o trzy aminokwasy. Badania wykazały, że stężenie neurograniny w mózgu pacjentów z chorobą Alzheimera było niższe niż u osób zdrowych, natomiast w płynie mózgowo-rdzeniowym było znacznie podwyższone (De Vos i wsp., 2015; Kester i wsp., 2015). Co więcej, podwyższony poziom neurograniny w płynie mózgowo-rdzeniowym okazał się być czynnikiem predykcyjnym progresji choroby Alzheimera od łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych (MCI – mild cognitive impairment) do demencji (Kester i wsp., 2015). Dlatego też neurogranina jest obiecującym przedobjawowym markerem uszkodzenia synaptycznego.
BACE1 (beta-site APP cleaving enzyme 1, także β-sekretaza 1) jest białkiem presynaptycznym i potencjalnym biomarkerem procesów neurodegeneracyjnych w przebiegu choroby Alzheimera. BACE1 to transbłonowa proteaza aspartylowa, która również ulega ekspresji w mózgu. Jej aktywność warunkuje szybkość sekwencyjnej proteolizy transbłonowego białka prekursorowego amyloidu (APP) do Aβ1–42 lub Aβ1–40 (Hampel i wsp., 2020). De Vos i wsp. wykazali, że stosunek stężeń neurograniny i BACE1 zapewnia jeszcze lepszą wartość prognostyczną. W ich badaniu zwiększony wskaźnik wiązał się z szybszym postępem pogorszenia funkcji poznawczych. Ta korelacja nie została zaobserwowana dla klasycznych markerów białka tau i Aβ w chorobie Alzheimera (De Vos i wsp., 2016). W badaniach stwierdzono również, że pacjenci z subiektywnym pogorszeniem funkcji poznawczych (SCD – subjective cognitive decline) lub MCI i potwierdzoną patologią amyloidową mają znacznie wyższy stosunek Ng/BACE1 niż osoby zdrowe (Kirsebom i wsp., 2018). Co więcej, stosunek ten umożliwił odróżnienie pacjentów z chorobą Alzheimera od pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi (MDD – major depressive disorder), pomimo podobnych deficytów poznawczych (Schipke i wsp., 2018).
Alfa-synukleina jest białkiem cytoplazmatycznym skoncentrowanym w zakończeniach presynaptycznych. Jego fizjologiczna funkcja nie jest jeszcze w pełni poznana, ale badania sugerują udział w transporcie pęcherzyków i uwalnianiu neuroprzekaźników. Alfa-synukleina jest związana z rozwojem synukleinopatii. Te choroby neurodegeneracyjne obejmują chorobę Parkinsona (PD – Parkinson’s disease), otępienie z ciałami Lewy’ego (DLB – dementia with Lewy bodies) i atrofię wieloukładową (MSA – multiple system atrophy) (Goedert i wsp., 2017). Większość badań klinicznych wykazuje obniżenie jej stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z synukleinopatią w porównaniu z osobami zdrowymi i pacjentami z innymi chorobami neurodegeneracyjnymi. Z kolei stężenie alfa-synukleiny w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjentów z chorobą Alzheimera jest znacznie wyższe niż u pacjentów z synukleinopatią i osób zdrowych. Zostało to wykazane w kilku badaniach na dużą skalę i może być specyficzne dla choroby Alzheimera. Podczas pomiaru alfa-synukleiny w płynie mózgowo-rdzeniowym należy wziąć pod uwagę, że białko to występuje również we krwi obwodowej i że do 20% nakłuć lędźwiowych jest zanieczyszczonych krwią (Mollenhauer i wsp., 2017; Vanderstichele i wsp., 2017).
