Wywiad z Panią dr n. med. Birutą Kierdaszuk z Katedry i Kliniki Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Pani Doktor, idiopatyczne miopatie zapalne stanowią heterogenną grupę schorzeń mięśni. Czy może Pani wymienić i pokrótce scharakteryzować jednostki chorobowe zaliczane do tej grupy? Co łączy wszystkie podtypy miopatii zapalnych?

Idiopatyczne miopatie zapalne (IIM, ang. idiopathic inflammatory myopathies) obejmują schorzenia o podłożu autoimmunologicznym, które charakteryzują się zapaleniem mięśni oraz często zajęciem innych układów i narządów. Zapalenie mięśni klinicznie objawia się postępującym ostro lub podostro osłabieniem głównie mięśni proksymalnych kończyn górnych i dolnych. W ciągu kilku tygodni do kilku miesięcy pacjenci zaczynają doświadczać trudności z chodzeniem, wstawaniem z pozycji siedzącej lub kucznej, mają problemy z chodzeniem po schodach oraz unoszeniem kończyn górnych. Ponadto mogą wystąpić zaburzenia połykania i osłabienie mięśni karku objawiające się opadaniem głowy. Dolegliwościom może towarzyszyć ból mięśni, niemniej w większości postaci IIM nie jest on istotnie nasilony. Do tzw. pozamięśniowych objawów występujących w przebiegu idiopatycznych miopatii zapalnych możemy zaliczyć zajęcie płuc, serca, skóry i stawów.

Na przestrzeni ostatnich dekad zmieniała się klasyfikacja idiopatycznych miopatii zapalnych. Aktualnie wyróżniamy wśród nich zapalenie skórno-mięśniowe (DM, ang. dermatomyositis), immunozależną miopatię martwiczą (IMNM, ang. immune-mediated necrotizing myopathy), czasem określaną terminem martwiczego autoimmunologicznego zapalenia mięśni, zespół nakładania z zespołem antysyntetazowym (OM, ang. overlap myositis; ASS, ang. antisynthetase syndrome), zapalenie wielomięśniowe (PM, ang. polymyositis) oraz wtrętowe zapalenie mięśni (IBM, ang. inclusion body myositis) [1].

Zapalenie skórno-mięśniowe charakteryzuje się pojawieniem się w bliskim odstępie czasu zmian skórnych i objawów osłabienia mięśni. Występuje w populacji dziecięcej oraz u dorosłych, u których stanowi zespół paranowotworowy. Pacjenci wykazują istotną nadwrażliwość na światło słoneczne. Do najbardziej charakterystycznych zmian skórnych zaliczamy rumień heliotropowy – zazwyczaj wokół oczu; zmiany rumieniowe w obrębie dekoltu – często w kształcie litery V; rumień w okolicy górnej części klatki piersiowej – tzw. objaw szala; grudki Gottrona – zlokalizowane na wyprostnej powierzchni stawów międzypaliczkowych, śródręczno-paliczkowych, nadgarstkowych, łokciowych i kolanowych; objaw Gottrona – zmiany rumieniowe nad wyprostną powierzchnią palców rąk, teleangiektazje i zaczerwienienia wokół wałów paznokciowych; objaw tzw. ręki mechanika – łuszczące zmiany na dłoniowej powierzchni rąk, zwapnienia w obrębie skóry, tkanki podskórnej, powięzi i mięśni – głównie w postaci młodzieńczej DM, ale mogą także wystąpić u dorosłych. Aktywność kinazy kreatynowej (CK, ang. creatine kinase) może być podwyższona, ale wartości prawidłowe nie wykluczają rozpoznania, zwłaszcza u pacjentów pediatrycznych. Do przeciwciał najczęściej związanych z DM zaliczamy przeciwciała przeciwko Mi-2, TIF1-γ, NXP-2, MDA-5 i SAE-1. U pacjentów dorosłych konieczne jest przeprowadzanie badań w kierunku współistnienia procesu nowotworowego [1].

Immunozależna miopatia martwicza występuje w większości postaci u pacjentów dorosłych i jest związana z istotnie podwyższonymi wartościami CK – nawet do 20–50 razy powyżej górnej granicy normy. W przypadkach postępującego osłabienia dwuobręczowego u pacjentów pediatrycznych w diagnostyce różnicowej obok dystrofii mięśniowych należy uwzględnić także IMNM. Klinicznie występuje symetryczne osłabienie mięśni proksymalnych kończyn dolnych, a następnie kończyn górnych. IMNM jest związana z obecnością przeciwciał przeciwko reduktazie 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A, czyli anty-HMGCR (HMGCR, ang. 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase), oraz przeciwko cząsteczkom sygnałowym, czyli anty-SRP (SRP, ang. signal recognition particle); w części postaci nie udaje się natomiast potwierdzić obecności żadnych przeciwciał. Większość pacjentów dorosłych z obecnymi przeciwciałami anty-HMGCR ma w wywiadzie stosowanie preparatów z grupy statyn, co przy rozpoznaniu IMNM stanowi przeciwwskazanie do kontynuowania tego leczenia [1].

Zapalenie wielomięśniowe obecnie jest stwierdzane bardzo rzadko. W większości przypadków IIM po wykonaniu badań serologicznych udaje się potwierdzić inne postaci, stąd jest to niejako rozpoznanie z wykluczenia. PM charakteryzuje się postępującym osłabieniem dwuobręczowym mięśni z towarzyszącą podwyższoną aktywnością CK, bez zmian skórnych [1].

Zespoły nakładania zapalenia mięśni z chorobami układowymi łączą w sobie objawy osłabienia mięśni i schorzenia takie, jak toczeń rumieniowaty układowy, twardzina układowa, reumatoidalne zapalenie stawów czy zespół Sjögrena. Pomocne w ustaleniu rozpoznania jest stwierdzenie obecności przeciwciał typowych dla tych schorzeń [1].

Zespół antysyntetazowy charakteryzuje się zapaleniem mięśni współistniejącym ze śródmiąższową chorobą płuc i zajęciem stawów, a dodatkowo występują gorączka, objaw tzw. ręki mechanika i objaw Raynauda. Serologicznie stwierdza się obecność przeciwciał przeciwko syntetazom aminoacylo-tRNA, m.in.: anty-Jo-1, anty-PL-7, anty-PL-12 [1].

Wtrętowe zapalenie mięśni stanowi nieco odrębną jednostkę chorobową wśród IIM. U jego podłoża obok procesu zapalnego leży też zwyrodnienie włókien mięśniowych z nagromadzeniem nieprawidłowych białek. Klinicznie IBM dotyczy głównie pacjentów powyżej 50. roku życia, a obok zajęcia mięśni proksymalnych już na początku uwagę zwraca osłabienie m.in. zginaczy głębokich palców oraz mięśni podudzi. Aktywność kinazy kreatynowej nie powinna wynosić więcej niż 15 razy powyżej górnej granicy normy. Powoli postępujące osłabienie mięśni i zaburzenia połykania prowadzą do znacznego pogorszenia sprawności pacjentów w kolejnych latach trwania choroby [1].

IIM mają charakter autoimmunizacyjny. Jakie autoprzeciwciała są związane z tymi chorobami i jakie mają one znaczenie diagnostyczne? Jakich informacji może dostarczyć wynik badania?

Idiopatyczne miopatie zapalne to zróżnicowana grupa schorzeń, u podłoża których leżą mechanizmy autoimmunizacyjne. W ostatnich latach scharakteryzowanie poszczególnych przeciwciał istotnie wpłynęło zarówno na poznanie patogenezy, jak i na klasyfikację IIM. Ocena obecności przeciwciał stanowi stosunkowo prosty i mało inwazyjny element diagnostyki IIM.

Obecnie wyróżniamy dwie główne grupy przeciwciał – przeciwciała specyficzne dla IIM (MSA, ang. myositis specific antibodies) oraz przeciwciała towarzyszące IIM (MAA, ang. myositis associated antibodies) [2].

Przeciwciała typu MSA są ściśle związane z regulacją istotnych procesów komórkowych, charakteryzują się wysoką swoistością dla IIM, ale niską czułością. Do stwierdzanych najczęściej należą te reagujące z syntetazami tRNA, jak anty-Jo-1, anty-PL-7, anty-PL-12, anty-EJ, anty-OJ, anty-KS, anty-ZO, anty-YRS/HA [2]. Stwierdzenie obecności tych przeciwciał ma bardzo istotne znaczenie dla rozpoznania zapalenia mięśni oraz oceny zajęcia innych narządów, jak np. rozwoju choroby śródmiąższowej płuc w przebiegu ASS. Z kolei przeciwciała anty-Mi-2 są związane z zapaleniem skórno-mięśniowym i obecnością charakterystycznych zmian skórnych oraz stosunkowo dobrą odpowiedzią na zastosowane leczenie. Istotne znaczenie ma stwierdzenie przeciwciał anty-TIF1-γ u pacjentów dorosłych, u których w takich przypadkach występuje istotnie zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu. Z kolei w populacji dziecięcej przeciwciała anty-TIF1-γ są związane z ciężkimi owrzodzeniami skóry. Przeciwciała anty-MDA5 często korelują z rozwojem nasilonych objawów choroby śródmiąższowej płuc, zaś anty-NXP-2 z zaawansowanymi zwapnieniami skóry i tkanki podskórnej [2].

Dla rozpoznania immunozależnej miopatii martwiczej bardzo ważne stało się odkrycie przeciwciał anty-HMGCR i anty-SRP.

Obecnie w toku diagnostyki u około jednej trzeciej pacjentów z wtrętowym zapaleniem mięśni można potwierdzić obecność przeciwciał anty-cN1A [3].

Przeciwciała typu MAA to najczęściej przeciwciała anty-Ro52 i anty-Ro60 (czyli anty-SSA), anty-LA (anty-SSB), anty-PM-Scl75 i 100, anty-RNP oraz anty-Ku. Ich obecność można także stwierdzić w chorobach tkanki łącznej i w zespołach nakładania [2, 3].

Wśród IIM wyróżnia się martwicze autoimmunologiczne zapalenie mięśni indukowane statynami. Czy może Pani powiedzieć coś więcej o wpływie statyn na rozwój miopatii zapalnej? Czy przeciwciała anty-HMGCR mogą pomóc w rozpoznaniu tego schorzenia?

Martwicze autoimmunologiczne zapalenie mięśni, czyli inaczej immunozależna miopatia martwicza, to miopatia zapalna charakteryzująca się postępującym podostro symetrycznym osłabieniem mięśni proksymalnych kończyn dolnych, a następnie górnych oraz istotnie zwiększoną aktywnością CK. Według części danych około 25% postaci IMNM jest związane z obecnością przeciwciał anty-HMGCR. Wśród tych pacjentów około 75%, szczególnie w starszym wieku, ma w wywiadzie stosowanie statyn. Objawy IMNM mogą wystąpić po różnym czasie stosowania tych leków, średnio jest to około 3 lat, niemniej istnieją opisy wystąpienia dolegliwości nawet po 10 latach leczenia. Ekspozycja na statyny uruchamia kaskadę procesów immunologicznych. W pierwszej kolejności dochodzi do wzrostu ekspresji HMGCR w komórkach mięśniowych i w innych tkankach, co inicjuje odpowiedź autoimmunologiczną. Same przeciwciała anty-HMGCR powodują procesy prowadzące do atrofii włókien mięśniowych oraz wyzwalają uszkodzenie przez układ dopełniacza [4]. Stwierdzenie obecności przeciwciał anty-HMGCR ma niezwykle istotne znaczenie dla ustalenia rozpoznania i podjęcia odpowiedniego leczenia immunosupresyjnego. Pacjenci z IMNM mają niekorzystne rokowanie związane z nieodwracalnym uszkodzeniem mięśni oraz niejednokrotnie wymagają wieloletniej terapii. Dlatego tak ważne jest szybkie ustalenie rozpoznania. U części pacjentów na podstawie obrazu klinicznego, wysokiej aktywności CK oraz obrazu morfologicznego biopsji mięśnia może zostać początkowo zdiagnozowana uwarunkowana genetycznie dystrofia obręczowo-kończynowa. Potwierdzenie obecności przeciwciał anty-HMGCR może zdecydowanie zmienić postępowanie u tych chorych. Ponadto przeciwciała anty-HMGCR pomagają różnicować postaci indukowanej immunologicznie miopatii w przebiegu leczenia statynami od toksycznego działania leku. W postaciach związanych tylko z działaniem niepożądanym statyn objawy kliniczne i odchylenia laboratoryjne ustępują po kilku miesiącach od odstawienia leku. Utrzymywanie się dolegliwości mimo zaprzestania terapii statynami stanowi argument za rozwojem immunozależnej miopatii martwiczej oraz wskazuje na potrzebę podjęcia diagnostyki w tym kierunku, a następnie odpowiedniego leczenia. Ponadto tacy pacjenci wymagają już na stałe zmiany leczenia hipolipemizującego [3].

Szacuje się, że częstość występowania IIM to 1 na 100 000 osób. Czy Pani zdaniem liczba przypadków może być niedoszacowana z powodu niskiej rozpoznawalności IIM?

Aktualnie brakuje pełnych danych epidemiologicznych dotyczących częstości występowania poszczególnych typów idiopatycznych miopatii zapalnych. Zróżnicowany obraz kliniczny oraz zespoły nakładania sprawiają, że pacjenci pozostają pod opieką kilku ośrodków i specjalistów zarówno z dziedziny neurologii, jak i reumatologii czy dermatologii. Ponadto zmiana klasyfikacji IIM w ostatnich latach powoduje, że część rejestrów opiera się na danych zebranych według innego podziału miopatii zapalnych. Wszystkie te czynniki mogą powodować, że rzeczywista liczba przypadków idiopatycznych miopatii zapalnych jest niedoszacowana. Według niektórych danych IIM mogą dotyczyć około 11 osób na milion na rok, a częstość jest określana na 14 na 100 000. Przykładowo, zapalenie skórno-mięśniowe może występować z częstością 1–6 na 100 000 osób w USA, zaś zespoły nakładania stanowią najpewniej najliczniejszą grupę pacjentów. Tuż za DM pod względem częstości występowania znajduje się immunozależna miopatia martwicza. Częstość zapalenia wielomięśniowego jest trudna do oceny, według poprzednich danych mogło dotyczyć nawet 10 na 100 000 osób, obecnie jest to raczej rozpoznanie ustalane po wykluczeniu innych postaci i PM występuje znacznie rzadziej. Wtrętowe zapalenie mięśni, jak się szacuje, może dotyczyć około 14 osób na 1 milion [5]. Pacjenci dorośli chorują w większości na IIM w przedziale wieku 45–60 lat, z kolei w populacji pediatrycznej najczęściej objawy dotyczą dzieci w wieku 5–15 lat.

Jakie są największe trudności w diagnozowaniu IIM? Z jakimi wyzwaniami wiąże się ich rozpoznanie i leczenie?

Rozpoznanie idiopatycznych miopatii zapalnych jest złożonym procesem i zazwyczaj wymaga wykonania kilku różnych badań. Poza oceną kliniczną pacjenta wykorzystuje się badania laboratoryjne (m.in. aktywność CK) oraz serologiczne. W kolejnym etapie badania elektrofizjologiczne (elektroneurografia i elektromiografia) pozwalają potwierdzić uszkodzenie pierwotne mięśniowe. Istotnym elementem w procesie diagnostycznym są badania neuroobrazowe, szczególnie rezonans magnetyczny mięśni (MR, ang. magnetic resonance). Według aktualnie obowiązujących rekomendacji na podstawie oceny klinicznej i serologicznej istnieje możliwość ustalenia rozpoznania IIM [6]. Wyzwanie stanowią pacjenci, u których nie stwierdza się obecności przeciwciał MSA, a wynik przeciwciał z grupy MAA nie pozwala na diagnozę. W takich przypadkach pomocna jest histopatologiczna i immunohistochemiczna ocena wycinka mięśnia szkieletowego. Czasem trudności w ustaleniu rozpoznania wynikają z już bardzo długo trwającego procesu chorobowego i stopnia zaawansowania uszkodzenia mięśni.

Większość postaci idiopatycznych miopatii zapalnych stanowi wskazanie do leczenia farmakologicznego. Wyjątek stanowi wtrętowe zapalenie mięśni, w którym mimo licznych prób nie potwierdzono skuteczności żadnego z leków. Natomiast u wszystkich pacjentów niezwykle istotna jest rola systematycznie prowadzonej rehabilitacji ruchowej połączonej, w zależności od potrzeb, z zaopatrzeniem w odpowiednie pomoce ortopedyczne.

W zakresie farmakoterapii lekami pierwszego rzutu pozostają glikokortykosteroidy. Terapię można rozpocząć od podania dożylnie pulsów np. z metyloprednizolonu (w dawce 0,25–1 g przez 3–5 kolejnych dni) lub od włączenia na stałe doustnie prednizonu (lub innego glikokortykosteroidu) w dawce 0,5–1 mg na dobę. Leczenie pierwszego rzutu powinno być kontynuowane przez 4–12 tygodni, a przy widocznej odpowiedzi klinicznej dawkę prednizonu można powoli redukować o 10 mg co 1–2 tygodnie do dawki 20 mg, a następnie o 2,5–5 mg co 1–2 tygodnie. Zazwyczaj znacznie dłużej utrzymuje się dawkę podtrzymującą sterydu (5–10 mg na dobę). Dawki glikokortykosteroidów i czas trwania leczenia są uzależnione od chorób współistniejących i ryzyka rozwoju działań niepożądanych. Dlatego też zazwyczaj niemal jednocześnie z terapią sterydami rozpoczyna się leczenie drugim lekiem immunosupresyjnym – stosuje się metotreksat (w dawce 5–20 mg na tydzień), azatioprynę (w dawce 2–3 mg/kg masy ciała) i mykofenolan mofetylu (1–2 g na dobę). W przypadku niepełnej skuteczności terapii pierwszej linii stosuje się leczenie immunoglobulinami podawanymi dożylnie w dawce 1–2 g/kg masy ciała na cykl co 3–6 tygodni. Zazwyczaj po kilku cyklach możliwe jest indywidualne dobranie dawki dla danego pacjenta. Terapia immunosupresyjna czasem wymaga eskalacji i dołączenia cyklofosfamidu, rytuksymabu lub innych leków biologicznych [5].

Obok odpowiedzi klinicznej w ocenie skuteczności leczenia bierze się pod uwagę aktywność kinazy kreatynowej, wyniki skal oceniających siłę mięśni i stopień zajęcia skóry oraz pozostałych narządów, a także zmiany w obrazie rezonansu magnetycznego mięśni. Pacjenci z wieloukładową manifestacją IIM wymagają oceny przez odpowiednich specjalistów z dziedziny m.in. pneumonologii i kardiologii.

Czy istnieją jakieś nowe metody diagnostyczne lub biomarkery, które mogą poprawić wykrywalność IIM?

W dobie rozwiniętych badań immunologicznych szeroki dostęp do badań serologicznych daje szanse na szybkie i precyzyjne rozpoznawanie idiopatycznych miopatii zapalnych. Coraz lepiej scharakteryzowane przeciwciała pozwalają na przeprowadzenie korelacji pomiędzy obrazem klinicznym, przebiegiem choroby i odpowiedzią na leczenie. Badania nad patogenezą tych schorzeń i rolą m.in. interferonów pozwalają obecnie na lepszy dobór terapii ukierunkowanych na mechanizmy prowadzące do uszkodzenia mięśni.

Poza dostępnością badań immunologicznych kolejnym czynnikiem, który może poprawić wykrywalność IIM, jest szersze wykorzystanie badań neuroobrazowych, w szczególności rezonansu magnetycznego. Badanie MR daje możliwość jednoczesnej oceny wszystkich grup mięśni, stopnia ich degeneracji oraz nasilenia aktywności procesu zapalnego. Pozwala też w sposób dokładny i bezinwazyjny monitorować przebieg choroby i odpowiedź na leczenie. W przypadkach wątpliwych na podstawie obrazu MR można wybrać mięsień odpowiedni do badań histopatologicznych.

Wobec złożonego obrazu klinicznego IIM współpraca specjalistów z wielu dziedzin może poprawić opiekę nad pacjentami i pozwolić na ustalenie najlepszego leczenia objawowego i przyczynowego.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Anna Kołtyś

Piśmiennictwo

1. Silva A.M.S., Campos E.D., Zanoteli E., Inflammatory myopathies: an update for neurologists, Arq Neuropsiquiatr 2022; 80 (5 Suppl 1): 238–248.
2. Choroby nerwowo-mięśniowe, red. naukowa A. Kostera-Pruszczyk, A. Potulska-Chromik, PZWL, Warszawa 2023.
3. Rietveld A., Lim J., de Visser M. i wsp., Autoantibody testing in idiopathic inflammatory myopathies, Pract Neurol 2019; 19: 284–294.
4. Mohassel P., Mammen A.L., Anti-HMGCR Myopathy, J Neuromuscul Dis 2018; 5 (1): 11–20.
5. Schmidt J., Current Classification and Management of Inflammatory Myopathies, J Neuromuscul Dis 2018; 5 (2): 109–129.
6. Ashton C., Paramalingam S., Stevenson B. i wsp., Idiopathic inflammatory myopathies: a review, Intern Med J 2021; 51 (6): 845–852.