Rozwój wiedzy na temat patogenezy chorób zapalnych otworzył drogę do zastosowania leków biologicznych w różnych dziedzinach medycyny. Coraz szerzej wykorzystuje się w Polsce dwa leki z grupy przeciwciał monoklonalnych: Infliximab oraz Adalimumab. Terapie oparte na lekach biologicznych są drogie, dlatego ważne jest regularne monitorowanie ich skuteczności. Umożliwia to dobranie optymalnego dawkowania, a w efekcie zwiększenie skuteczności terapii przy jednoczesnej redukcji zbędnych kosztów. Chociaż wydawać by się mogło, że wykonanie badań w celu personalizacji leczenia biologicznego jest możliwe tylko w wysokospecjalistycznych ośrodkach, okazuje się, że dzięki zastosowaniu techniki ELISA jest ono możliwe także w mniejszych placówkach.

Infliximab i Adalimumab – nowoczesne leki o szerokim zastosowaniu

Infliximab i Adalimumab to inhibitory czynnika martwicy nowotworów (TNF-α). Działanie TNF-α jest bardzo szerokie, gdyż warunkuje on m.in. uwalnianie mediatorów reakcji zapalnej, nasilenie angiogenezy oraz wytwarzanie cząsteczek adhezyjnych przez komórki śródbłonka.

Infliximab to rekombinowane chimeryczne przeciwciało monoklonalne. Zostało ono uzyskane przez połączenie mysiego zmiennego regionu Fab anty-TNF-α oraz fragmentu stałego Fc ludzkiej immunoglobuliny klasy IgG1. Lek ten wykazuje wysokie powinowactwo zarówno do wolnej, jak i transbłonowej formy TNF-α (obecnej na powierzchni aktywowanych limfocytów T oraz makrofagów). Adalimumab to rekombinowane ludzkie monoklonalne przeciwciało uzyskiwane w komórkach jajnika chomika chińskiego. Ma wysokie powinowactwo do TNF-α i wiąże się z nim z wysoką swoistością.

Połączenie inhibitora TNF-α z cząsteczką docelową prowadzi do zniesienia aktywności biologicznej tej cytokiny. W efekcie dochodzi do zmniejszenia produkcji cytokin prozapalnych, indukcji apoptozy (zaprogramowanej śmierci komórki) limfocytów T oraz redukcji migracji leukocytów do miejsca zapalenia. Oba leki są wskazane w terapii łuszczycy oraz łuszczycowego zapalenia stawów, reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, choroby Leśniowskiego-Crohna, a także wrzodziejącego zapalenia jelita grubego. Ponadto Adalimumab jest zalecany w leczeniu wielostawowego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów.

Dlaczego tak ważne jest monitorowanie leczenia biologicznego

Skuteczność leków biologicznych jest ograniczona. Wynika to m.in. z ich immunogenności – mogą powodować tworzenie swoistych przeciwciał skierowanych przeciwko nim. W efekcie dochodzi do neutralizacji leku, jego przyspieszonej eliminacji z organizmu i ostatecznie osłabienia lub utraty jego skuteczności. U ok. 30% pacjentów występuje pierwotny brak odpowiedzi na leczenie, zaś u ok. 50% – wtórna utrata skuteczności terapii. Szacuje się, że aż u 15–29% pacjentów dawkowanie leków biologicznych nie jest prawidłowe.

Monitorowanie skuteczności leczenia (ang. therapeutic drug monitoring, TDM) obejmuje ocenę stężenia leku i poziomu przeciwciał skierowanych przeciwko niemu w trakcie leczenia biologicznego. O wadze TDM świadczyć może postępowanie w terapii nieswoistych zapalnych chorób jelit w Polsce. Przy wtórnej utracie skuteczności u pacjentów przyjmujących Infliximab zwiększa się stosowaną dawkę, zaś u przyjmujących Adalimumab skraca się czas pomiędzy aplikacją kolejnych dawek leku. Alternatywnie pacjentowi dodatkowo podaje się lek immunosupresyjny (jeśli wcześniej nie był podawany) lub zaleca się zamianę nieskutecznego leku na inny (Infliximab na Adalimumab lub odwrotnie). Jednakże (jak donoszą Afif i wsp.) w przypadku wytworzenia przez organizm pacjenta przeciwciał zwiększenie dawki stosowanego dotychczas leku biologicznego pozwala na osiągnięcie remisji tylko u 17% chorych, podczas gdy zamiana jednego leku na inny anty-TNF-α okazuje się skuteczna aż u 92% pacjentów. Z kolei jeżeli utrata skuteczności wynika ze zbyt niskiego stężenia leku w surowicy pacjenta, zamiana leku okazuje się skuteczna tylko u 33% chorych. W takiej sytuacji zastosowanie większej dawki dotychczas stosowanego leku jest skuteczne aż u 86% pacjentów. Przytoczone dane wskazują, że monitorowanie skuteczności leczenia biologicznego jest kluczowe dla optymalizacji procesu terapeutycznego.

Uzyskana w wyniku TDM wiedza pozwala dostosować indywidualnie stężenie leku w surowicy do wartości optymalnych. Dzięki temu można utrzymać minimalną skuteczną dawkę, aby zredukować ryzyko wystąpienia działań niepożądanych. TDM pozwala także na uchwycenie przyczyny utraty odpowiedzi na leczenie, dzięki czemu możliwe jest odróżnienie przypadków wynikających ze zbyt niskiego stężenia leku w surowicy pacjenta od tych, które są efektem pojawienia się przeciwciał skierowanych przeciwko cząsteczce leku biologicznego. Odpowiednio wczesne dostosowanie terapii do indywidualnej sytuacji pacjenta poza oczywistymi skutkami dla jego zdrowia umożliwia zredukowanie kosztów wynikających ze stosowania leczenia, które jest nieskuteczne.

MabTrack – wysoka jakość, prosta preparatyka

Istnieje szereg technik stosowanych w TDM. Najczęściej wykorzystywana jest metoda ELISA (ang. enzyme-linked immunosorbent assay). Alternatywnie stosuje się techniki oparte m.in. na testach RIA w fazie płynnej czy połączeniu chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (ang. liquid chromatography-tandem mass spectrometry, LC-MS/MS), których wykonanie wymaga wysokospecjalistycznego wykształcenia operatora.

EUROIMMUN oferuje zestawy testowe MabTrack do monitorowania stężenia Adalimumabu i Infliximabu oraz obecności skierowanych przeciwko nim przeciwciał klasy IgG z wykorzystaniem metody ELISA. Dzięki temu przeprowadzenie TDM jest relatywnie proste i możliwe do wykonania także poza wysokospecjalistycznymi ośrodkami. Zastosowanie zestawów MabTrack zapewnia wysoką czułość i swoistość oznaczeń. MabTrack umożliwia więc nieskomplikowaną i wiarygodną diagnostykę stanu pacjenta poddanego terapii biologicznej.

Dostępne testy do monitorowania stężenia leku:

• MabTrack Level Infliximab, ED 4120-9601
• MabTrack Level Adalimumab, ED 4110-9601

Dostępne testy do badania poziomu przeciwciał przeciwko lekowi:

• MabTrack Anti-Drug-Antibody Infliximab, ED 4121-4801 G
• MabTrack Anti-Drug-Antobidy Adalimumab, ED 4111-4801 G

Piśmiennictwo

1. Rocha C., Afonso J., Lago P. i wsp., Accuracy of the new rapid test for monitoring adalimumab levels. Therapeutic Advances in Gastroenterology 2019; 12: 1–11.
2. Huryń A., Bielecka-Grzela S., Klimowicz A. i wsp., Rola leków biologicznych w dermatologii. Roczniki Pomorskiej Akademii Medycznej w Szczecinie 2007; 53 (2): 8–13.
3. Jarecka M., Borowicz P., Rekombinowane leki biologiczne w terapii reumatoidalnego zapalenia stawów. Farmacja Polska 2009; 65 (8): 540–548.
4. Rawa T., Oznaczanie stężenia leków biologicznych w leczeniu chorób zapalnych jelit – znaczenie w praktyce klinicznej. Gastroenterologia Kliniczna 2014; 6 (3): 92–96.
5. Afif W., Loftus E.V., Faubion W.A. i wsp., Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease. American Journal of Gastroenterology 2010; 105: 1133–1139.