Przewlekła choroba nerek (PChN) to poważny problem zdrowotny – według danych dotyka on około 10% dorosłej populacji na całym świecie. Schorzenie to wiąże się z postępującym i trwałym uszkodzeniem funkcji nerek, które prowadzi do zaburzeń równowagi elektrolitowej i kwasowo-zasadowej oraz gospodarki wapniowo-fosforanowej (m.in. retencji fosforanów). Jednym z najgroźniejszych powikłań PChN jest przyspieszony rozwój zwapnień naczyń krwionośnych, ściśle powiązany ze wzrostem ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Warto podkreślić, że choroby te są obecnie główną przyczyną zgonów wśród pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek. W patogenezie zwapnień naczyń kluczową rolę odgrywają zaburzenia mineralizacji oraz przekształcenia komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych w komórki o cechach osteoblastów. W tym mechanizmie istotne jest białko macierzy Gla (ang. matrix Gla protein, MGP) – niewielkie białko zależne od witaminy K. Pełni ono funkcję silnego inhibitora mineralizacji tkanek miękkich.

Zwapnienia naczyń – istota problemu w przewlekłej chorobie nerek

Zwapnienia naczyń to proces patologiczny, polegający na odkładaniu się soli wapnia i fosforu w ścianach naczyń krwionośnych, głównie w błonie środkowej i błonie wewnętrznej. W PChN proces ten ulega przyspieszeniu wskutek zaburzeń gospodarki wapniowo-fosforanowej, przewlekłego stanu zapalnego oraz obecności substancji toksycznych gromadzących się w przebiegu niewydolności nerek.

Należy podkreślić, że zwapnienia naczyń w PChN nie są biernym odkładaniem soli mineralnych, lecz aktywnym procesem biologicznym, przypominającym mechanizmy kościotworzenia. Komórki mięśni gładkich naczyń (ang. vascular smooth muscle cells, VSMC) przekształcają się do fenotypu osteoblastycznego, co skutkuje produkcją białek charakterystycznych dla kości i odkładaniem macierzy mineralnej. Konsekwencją zwapnień naczyń jest wzrost sztywności tętnic, podwyższenie ciśnienia tętniczego, przerost lewej komory serca oraz zwiększone ryzyko zawału serca i udaru mózgu. Poznanie mechanizmów regulujących ten proces jest zatem kluczowe dla opracowania skutecznych metod zapobiegania zwapnieniu naczyń i jego leczenia.

Białko macierzy Gla (MGP)

Białko macierzy Gla (MGP) to niewielkie białko wydzielane głównie przez komórki mięśni gładkich naczyń i chondrocyty. Zawiera ono reszty γ-karboksyglutaminowe (Gla), powstające w wyniku karboksylacji zależnej od witaminy K. Proces ten jest niezbędny do biologicznej aktywacji MGP i pozwala m.in. na wiązanie jonów wapnia, zapobiegając odkładaniu się soli wapniowo-fosforanowych w ścianach naczyń. MGP jest jednym z najsilniejszych naturalnych inhibitorów mineralizacji tkanek miękkich. Jego ochronna rola wobec zwapnień została potwierdzona m.in. w badaniach na modelach zwierzęcych – myszy z wyłączonym genem MGP wykazują masywne zwapnienia tętnic, co prowadzi do przedwczesnej śmierci tych zwierząt. W warunkach fizjologicznych MGP przeciwdziała zapoczątkowaniu mineralizacji, działając poprzez:

• hamowanie tworzenia kryształów hydroksyapatytu,
• wiązanie jonów wapnia i fosforu,
• interakcję z czynnikami wzrostu, takimi jak BMP-2 (ang. bone morphogenetic protein-2), które stymulują różnicowanie komórek w kierunku osteoblastów.

Oprócz działania lokalnego w ścianie naczyniowej MGP występuje również w formie krążącej, a jego niekarboksylowana postać może być oznaczana we krwi jako biomarker niedoboru witaminy K.

MGP w przewlekłej chorobie nerek

U pacjentów z PChN często obserwuje się niedobory witaminy K, wynikające z ograniczeń dietetycznych, zaburzeń wchłaniania oraz zwiększonego zapotrzebowania organizmu na tę witaminę. Niedostateczna dostępność witaminy K skutkuje niepełną karboksylacją MGP, prowadząc do wzrostu stężenia jego nieaktywnej formy – niefosforylowanego i niekarboksylowanego MGP (ang. dephosphorylated-uncarboxylated MGP, dp-ucMGP). Na zaburzenie funkcji MGP wpływają jednak nie tylko niedobory witaminy K – istotną rolę odgrywają również przewlekły stan zapalny i stres oksydacyjny towarzyszące PChN, które dodatkowo nasilają proces inaktywacji tego białka i sprzyjają zwapnieniom naczyń.

Nieaktywna postać MGP traci zdolność wiązania wapnia i hamowania mineralizacji, co przyczynia się do postępu zwapnień naczyń. Badania kliniczne wykazały, że wysokie stężenia dp-ucMGP we krwi korelują z nasileniem zwapnień tętnic wieńcowych i obwodowych oraz ze zwiększonym ryzykiem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z PChN.

Istotne jest, że pomiar stężenia dp-ucMGP we krwi może stanowić użyteczny biomarker do oceny ryzyka sercowo-naczyniowego u tych pacjentów. Coraz większą uwagę zwracają badania nad zastosowaniem suplementacji witaminą K jako potencjalnej metody ograniczania zwapnień naczyń u osób z PChN.

Perspektywy terapeutyczne

Obecnie zwapnienia naczyń u pacjentów z PChN są trudne do leczenia. Wykorzystywane metody obejmują kontrolę gospodarki wapniowo-fosforanowej, m.in. ograniczenie podaży fosforu, stosowanie substancji wiążących fosforany oraz kalcymimetyków, a także leczenie wtórnej nadczynności przytarczyc. Coraz większe zainteresowanie budzi rola witaminy K w zapobieganiu zwapnieniom i ich hamowaniu poprzez wspieranie karboksylacji MGP.

Dotychczasowe badania kliniczne nad suplementacją witaminą K u pacjentów z PChN przynoszą obiecujące wyniki – wykazano m.in. zmniejszenie stężenia ucMGP oraz spowolnienie postępu zwapnień. Mimo to konieczne są dalsze badania, które jednoznacznie potwierdzą skuteczność i bezpieczeństwo takiej terapii.

Test do oznaczania MGP – markera zwapnień naczyń

Zwapnienia naczyń krwionośnych to aktywny proces biologiczny, który odgrywa istotną rolę w patogenezie chorób sercowo-naczyniowych, szczególnie u pacjentów z PChN, cukrzycą i miażdżycą. Jednym z kluczowych biomarkerów tego procesu jest niefosforylowana i niekarboksylowana postać białka MGP (dp-ucMGP), która odzwierciedla niedobór witaminy K oraz zwiększone ryzyko mineralizacji tkanek miękkich.

Do precyzyjnej diagnostyki zwapnień naczyń służy oferowany przez firmę Immunodiagnostic Systems (IDS) wysokiej jakości test chemiluminescencyjny (ChLIA) do oznaczania poziomu dp-ucMGP w surowicy: IDS-iSYS InaKtif MGP (dp-ucMGP).

Ten w pełni zautomatyzowany test, dostępny na analizatorze IDS-iSYS, zapewnia szybkie i powtarzalne oznaczenia dp-ucMGP w codziennej praktyce klinicznej. Najważniejsze cechy testu:

• zastosowanie przeciwciał monoklonalnych o konformacyjnej specyficzności, co umożliwia dokładne i specyficzne oznaczanie krążącej formy dp-ucMGP;
• zgodność wyników z szeroko opisywaną w literaturze referencyjną metodą ELISA, stosowaną w badaniach klinicznych;
• szeroki zakres pomiarowy, dostosowany do potrzeb pacjentów z PChN, poddawanych hemodializie oraz leczonych antagonistami witaminy K;
• pierwszy w pełni zautomatyzowany test z oznakowaniem CE do oznaczania dp-ucMGP – idealny zarówno do diagnostyki, jak i monitorowania terapii.

Oznaczanie dp-ucMGP jest uznanym narzędziem do oceny statusu witaminy K, identyfikacji pacjentów z podwyższonym ryzykiem zwapnień naczyń i monitorowania skuteczności suplementacji. Ma szczególne znaczenie u osób stosujących antagonistów witaminy K.

Podsumowanie

Białko macierzy Gla (MGP) odgrywa kluczową rolę w ochronie naczyń krwionośnych przed zwapnieniami, a jego prawidłowa aktywacja zależy od obecności witaminy K. W przebiegu przewlekłej choroby nerek (PChN) dochodzi do zaburzeń aktywności MGP, co sprzyja odkładaniu soli wapnia w ścianach naczyń i zwiększa ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych. Zrozumienie mechanizmów działania MGP oraz roli witaminy K otwiera nowe możliwości terapeutyczne w zakresie profilaktyki i leczenia zwapnień naczyń u pacjentów z PChN. W świetle dostępnych danych zasadne jest prowadzenie dalszych badań nad optymalnymi strategiami wsparcia metabolicznego, które mogą przyczynić się do poprawy rokowania u chorych z PChN.

Literatura:

1. https://www.mp.pl/interna/chapter/B16.II.14.2.
2. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration, Lancet 2020
3. https://www.mp.pl/pacjent/nefrologia/choroby/chorobyudoroslych/51919,przewlekla-niewydolnosc-nerek
4. Aaseth et al., The Role of Matrix Gla Protein (MGP) in Vascular Calcification, Curr Med Chem 2020; 27(10): 1647–1660