Wywiad z prof. Carlem Perriconem, MD, PhD Sezione di Reumatologia, Dipartimento di Medicina e Chirurgia, Università degli Studi di Perugia (Włochy)

Profesor Carlo Perricone jest reumatologiem i naukowcem zajmującym się chorobami autoimmunizacyjnymi, ze szczególnym uwzględnieniem twardziny układowej. Jego działalność naukowa koncentruje się na immunopatogenezie choroby, roli interferonu, autoprzeciwciał i cytokin oraz na identyfikacji biomarkerów umożliwiających wczesną diagnostykę, stratyfikację ryzyka i rozwój spersonalizowanych strategii terapeutycznych.

Panie Profesorze, co zapoczątkowało Pana zainteresowanie chorobami autoimmunizacyjnymi, takimi jak twardzina układowa, i jak rozwijała się Pana kariera w tym kierunku?

Moje zainteresowanie twardziną układową zaczęło się bardzo wcześnie, jeszcze w czasie studiów medycznych, i było związane z pewnym niezwykle poruszającym doświadczeniem klinicznym. Jako student czwartego roku spotkałem młodą kobietę chorującą na twardzinę układową. Miała zaledwie 36 lat i zmarła w ciągu sześciu miesięcy od rozpoznania. W tamtym czasie możliwości terapeutyczne były bardzo ograniczone. To doświadczenie głęboko mnie poruszyło i ukształtowało przekonanie, że musimy lepiej poznać tę chorobę i – przede wszystkim – zrobić więcej dla tych pacjentów.

To, co fascynowało mnie wtedy i fascynuje do dziś, to niezwykła złożoność twardziny układowej. Choroba ta w unikalny sposób łączy dysregulację układu immunologicznego, waskulopatię i włóknienie – trzy ściśle ze sobą powiązane filary patogenezy. Od najwcześniejszych etapów mojego szkolenia klinicznego interesowały mnie choroby autoimmunizacyjne prowadzące do zajęcia wielu narządów, a twardzina układowa jest jednym z najbardziej wymagających przykładów tego procesu.

Z czasem zainteresowanie kliniczne naturalnie przekształciło się w działalność badawczą o charakterze translacyjnym. Coraz bardziej ciekawiło mnie poznanie mechanizmów inicjujących chorobę i determinujących jej progresję – podatności genetycznej, czynników środowiskowych, sieci cytokin oraz profili autoprzeciwciał. Duża część moich badań koncentruje się więc na identyfikacji biomarkerów i szlaków patogennych, które mogłyby umożliwić wcześniejsze rozpoznanie, lepszą stratyfikację prognostyczną i w przyszłości bardziej spersonalizowane leczenie.

Jakie kluczowe szlaki immunologiczne uważa Pan za najważniejsze w patogenezie twardziny układowej?

Twardzina układowa jest wynikiem złożonej i dynamicznej interakcji pomiędzy aktywacją układu immunologicznego, uszkodzeniem naczyń i procesami włóknienia. Z immunologicznego punktu widzenia na pierwszy plan wysuwa się kilka mechanizmów.

Po pierwsze obserwujemy silną aktywację odporności wrodzonej, szczególnie poprzez szlaki interferonu typu I. Wyraźna sygnatura interferonowa – obejmująca takie geny jak IRF5, STAT4, ISG15, SERPINE1 oraz IL-6 – jest szczególnie widoczna we wczesnych stadiach choroby i przyczynia się do utrwalonej aktywacji immunologicznej.

Na poziomie odporności nabytej dochodzi do zaburzeń funkcji wielu subpopulacji limfocytów T, w tym Th2, Th17 oraz limfocytów T pomocniczych pęcherzykowych. Równolegle obserwujemy hiperaktywację limfocytów B, z nieprawidłową ekspresją takich cząsteczek jak CD19, CR1, receptory toll-podobne oraz rozpuszczalne punkty kontrolne odpowiedzi immunologicznej, w tym PD-1 i PD-L2. Sprzyja to produkcji zarówno klasycznych, jak i funkcjonalnych autoprzeciwciał.

Kluczową rolę odgrywają również szlaki profibrotyczne. Cytokiny i mediatory, takie jak TGF-β, IL-6, eotaksyna-3, IL-31, MCP-1, a także wewnątrzkomórkowe szlaki z udziałem AKT2, AKT3 oraz metaloproteinaz macierzy, m.in. MMP-8, prowadzą do nadmiernego odkładania kolagenu i przebudowy tkanek. Wszystkie te procesy zbieżnie napędzają waskulopatię i postępujące włóknienie.

Podczas jednego z listopadowych spotkań z cyklu Friday Autoimmunity online Meetings w swoim wykładzie podkreślał Pan rolę odpowiedzi zależnej od interferonu. Jak interferony wpływają na rozwój oraz progresję twardziny układowej?

Interferony odgrywają kluczową rolę, zwłaszcza we wczesnych fazach twardziny układowej. Jednym z ich głównych efektów jest amplifikacja procesów autoimmunizacyjnych. Interferony typu I indukują ekspresję szerokiego zestawu genów, takich jak SERPINE1, CCL2, IL-6 czy ISG15, które działają jak węzły patogenne podtrzymujące przewlekłą aktywację immunologiczną.

Istotny jest także ich wpływ na monocyty. Badania transkryptomiczne* wykazały, że u chorych na twardzinę układową występują odmienne subpopulacje monocytów, z których jedna jest silnie zdominowana przez szlaki interferonozależne. Taka sygnatura koreluje z większą aktywnością choroby i cięższym przebiegiem klinicznym. Interferony sprzyjają również produkcji autoprzeciwciał. Stężenia krążącego IFN-α korelują zarówno z obecnością, jak i z liczbą autoprzeciwciał charakterystycznych dla twardziny układowej, co wskazuje na bezpośredni wpływ na aktywację limfocytów B. Co istotne, sygnalizacja interferonowa nie działa w izolacji – wzmacnia procesy włóknienia i uszkodzenia naczyń poprzez zwiększenie produkcji IL-6 i chemokin, aktywację fibroblastów oraz dysfunkcję śródbłonka. W ten sposób interferony stanowią pomost pomiędzy odpornością wrodzoną, włóknieniem i waskulopatią.

Autoprzeciwciała odgrywają kluczową rolę w twardzinie układowej. Które biomarkery – klasyczne i nowe – uważa Pan dziś za najbardziej informacyjne?

Autoprzeciwciała pozostają fundamentem diagnostyki i stratyfikacji klinicznej twardziny układowej. Przeciwciała antycentromerowe (ACA) są najbardziej informacyjne w postaci ograniczonej i silnie wiążą się z ryzykiem rozwoju tętniczego nadciśnienia płucnego. Przeciwciała przeciw topoizomerazie I (ATA) identyfikują pacjentów z wysokim ryzykiem ciężkiej śródmiąższowej choroby płuc. Przeciwciała przeciw polimerazie RNA III są związane z gwałtownie postępującą chorobą, przełomem nerkowym oraz twardziną związaną z nowotworem. Z kolei przeciwciała anty-PM/Scl zwykle definiują łagodniejszy fenotyp, często z cechami zespołów nakładania.

Poza autoprzeciwciałami coraz większe znaczenie mają inne klasy biomarkerów. Markery przebudowy macierzy pozakomórkowej i fibrogenezy – takie jak TGF-β, CTGF, peptydy prokolagenowe, COMP, osteopontyna i periostyna – odzwierciedlają nasilenie włóknienia skóry i płuc. Markery związane z interferonem typu I, w tym sygnatury genowe we krwi pełnej oraz chemokiny CXCL9, CXCL10 i CXCL11, są szczególnie przydatne we wczesnej i postępującej chorobie.

Istotnych informacji prognostycznych dostarczają również cytokiny zapalne i chemokiny. IL-6 koreluje z ciężkością choroby i śmiertelnością oraz stanowi zwalidowany cel terapeutyczny. Cytokiny związane z odpowiedzią Th2, takie jak IL-4 i IL-13, sprzyjają polaryzacji profibrotycznej, natomiast TNFRII, sIL-1RII, MCP-1 i CXCL4 odzwierciedlają uogólnioną aktywację immunologiczną i naczyniową.

Wreszcie markery obrotu macierzy, takie jak MMP-7, MMP-8, MMP-9 oraz zaburzenia równowagi TIMP, korelują z aktywnością śródmiąższowej choroby płuc. Pojawiające się biomarkery, w tym wybrane mikroRNA, panele proteomiczne i sygnatury metabolomiczne, prawdopodobnie w najbliższych latach jeszcze bardziej udoskonalą stratyfikację pacjentów.

W jaki sposób kompleksowe profilowanie autoprzeciwciał w połączeniu z sygnaturami cytokin i chemokin pozwala identyfikować podtypy twardziny układowej?

Twardzina układowa nie powinna być już postrzegana jako jedna choroba, lecz jako spektrum molekularnie odrębnych endotypów. Profilowanie autoprzeciwciał stanowi pierwszy poziom stratyfikacji, ponieważ pacjenci z ACA, ATA, przeciwciałami przeciw polimerazie RNA III czy PM/Scl wykazują wyraźnie odmienne przebiegi kliniczne i profile ryzyka. Współwystępowanie tych głównych autoprzeciwciał jest rzadkie, co podkreśla ich wysoką swoistość.

Integracja danych dotyczących autoprzeciwciał z sygnaturami cytokinowymi i transkryptomicznymi pozwala uzyskać znacznie pełniejszy obraz. Profile monocytarne o wysokiej aktywności interferonowej wiążą się z bardziej agresywną chorobą, natomiast dominacja cytokin Th2 i Th17, takich jak eotaksyna-3 czy IL-31, koreluje z nasileniem włóknienia. Podwyższone stężenia IL-6, MCP-1 i MMP-8 są związane z postępującą śródmiąższową chorobą płuc, a CXCL4 identyfikuje pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań naczyniowych i włóknieniowych. W praktyce klinicznej takie zintegrowane profile coraz częściej pomagają w podejmowaniu decyzji terapeutycznych, kwalifikacji do badań klinicznych i personalizacji monitorowania.

Mechanizmy paranowotworowe są coraz częściej rozpoznawane w reumatologii. Jaką rolę odgrywają w twardzinie układowej?

Najsilniejszy związek pomiędzy twardziną układową a nowotworami obserwuje się u pacjentów z przeciwciałami przeciw polimerazie RNA III. U tych chorych często rozwija się szybko postępująca postać uogólniona i występuje istotnie zwiększone ryzyko synchronicznego nowotworu.

Poza tymi obserwacjami klinicznymi coraz więcej danych wskazuje, że tkanki objęte twardziną mogą wykazywać cechy biologiczne zbliżone do nowotworowych, w tym mutacje somatyczne i niestabilność chromosomalną. Możliwe mechanizmy obejmują mimikrę molekularną pomiędzy neoantygenami nowotworowymi a autoantygenami, wspólne szlaki interferonozależne lub związane z uszkodzeniem DNA oraz patogenną rolę funkcjonalnych autoprzeciwciał, takich jak anty-AT1R i anty-ETAR.

Z praktycznego punktu widzenia szczególną czujność należy zachować w przypadku pacjentów z nagłym początkiem rozlanej postaci choroby, szybkim narastaniem zmodyfikowanego wskaźnika Rodnana**, wczesnym przełomem nerkowym, starszym wiekiem zachorowania oraz obecnością przeciwciał przeciw polimerazie RNA III. Wówczas kluczowe znaczenie ma szybka i dokładna diagnostyka onkologiczna.

Jakie są najważniejsze priorytety badawcze w twardzinie układowej na najbliższe 5–10 lat?

Jednym z głównych priorytetów jest zdefiniowanie wiarygodnych endofenotypów molekularnych poprzez integrację danych genomowych, transkryptomicznych, profili autoprzeciwciał oraz sygnatur cytokinowych. Jest to niezbędne, aby wyjść poza czysto kliniczną klasyfikację choroby. Równie istotna jest walidacja biomarkerów predykcyjnych – takich jak TNFRII, MMP-8, IL-15, CXCL4 czy panele wielocytokinowe – które mogłyby kierować indywidualizacją leczenia.

W kwestii terapeutycznej kluczowe pozostaje ukierunkowanie na szlaki interferonowe, IL-6, oś IL-31/eotaksyna-3, sygnalizację TLR i BCR oraz funkcjonalne autoprzeciwciała receptorowe. Coraz większe zainteresowanie budzą również środowiskowe determinanty choroby, takie jak zanieczyszczenie powietrza, palenie tytoniu i zmiany mikrobiomu. Kolejnym wyzwaniem jest zrozumienie, czy – i w jaki sposób – proces włóknienia może być odwracalny, ze szczególnym uwzględnieniem szlaków metabolicznych i mitochondrialnych. Wreszcie wyjaśnienie onkologicznego wymiaru twardziny układowej, zwłaszcza roli mutacji somatycznych i mechanizmów paranowotworowych, będzie kluczowe dla poprawy wczesnego wykrywania choroby i rokowania pacjentów.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiał: Patryk Matuszek

* Badania transkryptomiczne to analiza wszystkich cząsteczek RNA (transkryptów) w komórkach, dająca obraz aktywnej ekspresji genów w danym momencie i kontekście, co pozwala na identyfikację biomarkerów, zrozumienie chorób (np. nowotworów) i rozwój medycyny spersonalizowanej. Wykorzystuje takie metody jak sekwencjonowanie RNA (RNA-seq) i mikromacierze DNA, integrując dane z genomiką i proteomiką, aby odkryć złożone mechanizmy molekularne.

** Wskaźnik Rodnana, a dokładniej zmodyfikowana skala Rodnana (ang. modified Rodnan Skin Score, mRSS), to podstawowe narzędzie kliniczne w diagnostyce i monitorowaniu zajęcia skóry w twardzinie układowej (SSc), służące do oceny grubości skóry na 17 typowych obszarach, co pozwala na obiektywne śledzenie postępów choroby (włóknienia), nawet na wczesnym etapie i w obszarach pozornie zdrowych, pomagając w odróżnieniu od innych schorzeń i ocenie skuteczności leczenia

From autoantibodies to molecular endotypes – how do we understand systemic sclerosis today?

Interview with Prof. Carlo Perricone, MD, PhD – Section of Rheumatology, Department of Medicine and Surgery, University of Perugia (Italy)

Professor Carlo Perricone is a rheumatologist and researcher specializing in autoimmune diseases, with a particular focus on systemic sclerosis. His scientific work centers on the immunopathogenesis of the disease, the role of interferons, autoantibodies and cytokines, as well as on the identification of biomarkers enabling early diagnosis, risk stratification and the development of personalized therapeutic strategies.

Professor, what initially sparked your interest in autoimmune diseases such as systemic sclerosis, and how did your career develop in this direction?

My interest in systemic sclerosis really began very early, during medical school, and it was driven by a single, very impactful patient encounter. I was a fourth-year medical student when I met a young woman with systemic sclerosis. She was only 36 years old, and within six months she passed away. At that time, there was very little we could do. That experience stayed with me and made a deep impression—it created a strong sense that we needed to understand this disease better and, above all, do more for these patients.

What fascinated me then, and still does today, is the extraordinary complexity of SSc. It uniquely brings together immune dysregulation, vasculopathy, and fibrosis—three tightly interconnected pathogenic pillars. From the earliest stages of my clinical training, I was drawn to autoimmune diseases in which the immune system drives multisystem involvement, and SSc represents one of the most challenging examples of this process.

Over time, this clinical interest naturally evolved into a focus on translational research. I became increasingly interested in understanding the mechanisms underlying disease onset and progression—genetic susceptibility, environmental triggers, cytokine networks, and autoantibody profiles. Much of my research has therefore focused on identifying biomarkers and pathogenic pathways that could allow earlier diagnosis, better prognostic stratification, and, ultimately, more personalized therapeutic approaches.

Based on your clinical and research experience, what do you consider the key immunological pathways driving systemic sclerosis?

Systemic sclerosis is driven by a complex and dynamic interaction between immune activation, vascular damage, and fibrotic remodeling. From an immunological standpoint, several pathways stand out.

First, there is a strong activation of innate immunity, particularly through type I interferon pathways. A robust interferon signature—characterized by genes such as IRF5, STAT4, ISG15, SERPINE1, and IL-6—is especially prominent in early disease and contributes to sustained immune activation. At the level of adaptive immunity, we see a clear dysregulation involving multiple T-cell subsets, including Th2, Th17, and T follicular helper cells. In parallel, B cells show a hyperactivated phenotype, with altered expression of molecules such as CD19, CR1, toll-like receptors, and soluble immune checkpoints like PD-1 and PD-L2. This environment favors the production of both classical and functional autoantibodies. Finally, profibrotic signaling pathways play a central role. Cytokines and mediators such as TGF-β, IL-6, eotaxin-3, IL-31, MCP-1, as well as intracellular pathways involving AKT2, AKT3, and matrix metalloproteinases like MMP-8, drive excessive collagen deposition and tissue remodeling. Together, these immune-mediated processes converge to promote vasculopathy and progressive fibrosis.

In your lecture, you emphasized interferon-driven responses. How do interferons contribute to the development and progression of systemic sclerosis?

Interferons appear to play a key role, particularly in the early phases of systemic sclerosis. One of their main effects is the amplification of autoimmunity. Type I interferons induce the expression of a wide range of genes—such as SERPINE1, CCL2, IL-6, and ISG15—that act as pathogenic hubs and sustain chronic immune activation.

Another important aspect is their impact on monocytes. Transcriptomic studies have shown that patients with SSc exhibit distinct monocyte subsets, one of which is dominated by interferon-related pathways. This interferon-driven monocyte signature correlates with higher disease activity and more severe clinical manifestations. Interferons also appear to promote autoantibody production. In fact, circulating IFN-α levels correlate with both the presence and the number of SSc-associated autoantibodies, suggesting a direct role in B-cell activation and autoimmunity. Finally, interferon signaling does not act in isolation. It interacts closely with fibrotic and vascular pathways by enhancing IL-6 production, chemokine release, fibroblast activation, and endothelial dysfunction. In this way, interferons effectively bridge innate immune activation with fibrosis and vasculopathy.

Autoantibodies play a key role in systemic sclerosis. Which biomarkers – both classical and emerging – do you currently consider the most informative?

Autoantibodies remain fundamental in systemic sclerosis, both for diagnosis and for clinical stratification. Anti-centromere antibodies are still the most informative marker for limited cutaneous SSc and are strongly associated with an increased risk of pulmonary arterial hypertension. Anti-topoisomerase I antibodies identify patients at higher risk for severe interstitial lung disease, while anti–RNA polymerase III antibodies are linked to rapidly progressive disease, renal crisis, and cancer-associated SSc. Anti-PM/Scl antibodies usually define a milder phenotype, often with overlap features.

Beyond autoantibodies, several other biomarker classes are increasingly relevant. Markers of extracellular matrix remodeling and fibrogenesis—such as TGF-β, CTGF, pro-collagen peptides, COMP, osteopontin, and periostin—reflect the burden of skin and lung fibrosis. Type I interferon–related markers, including whole-blood interferon gene signatures and chemokines like CXCL9, CXCL10, and CXCL11, are particularly informative in early disease and progressive phenotypes.

Inflammatory cytokines and chemokines also provide important prognostic information. IL-6 is associated with disease severity and mortality and represents a validated therapeutic target. Th2-related cytokines such as IL-4 and IL-13 contribute to profibrotic polarization, while TNFRII, sIL-1RII, MCP-1, and CXCL4 reflect systemic immune and vascular activation.

Finally, markers of matrix turnover—such as MMP-7, MMP-8, MMP-9, and TIMP imbalance—correlate with interstitial lung disease activity. Emerging biomarkers, including specific microRNAs, proteomic panels, and metabolomic signatures, are likely to further refine patient stratification in the near future.

How does comprehensive autoantibody profiling, combined with cytokine and chemokine signatures, enable the identification of systemic sclerosis subtypes?

Systemic sclerosis should no longer be viewed as a single disease but rather as a spectrum of molecularly distinct endotypes. Autoantibody profiling provides a first level of stratification, as ACA-, ATA-, RNA polymerase III–, and PM/Scl-positive patients show clearly different clinical trajectories and risk profiles. Importantly, co-expression of these major autoantibodies is rare, underscoring their specificity.

When autoantibody data are integrated with cytokine and transcriptional signatures, the picture becomes even more informative. Interferon-high monocyte profiles are associated with more aggressive disease, while Th2- and Th17-dominant cytokine patterns—such as elevated eotaxin-3 or IL-31—correlate with fibrotic severity. Elevated IL-6, MCP-1, and MMP-8 levels have been linked to progressive interstitial lung disease, and CXCL4 identifies patients at higher risk of vascular and fibrotic complications. Clinically, these integrated profiles already help guide therapeutic decisions, improve patient selection in clinical trials, and support more personalized monitoring strategies.

Paraneoplastic mechanisms are increasingly recognized in rheumatology. What role do they play in systemic sclerosis?

The strongest link between systemic sclerosis and cancer is observed in patients with anti–RNA polymerase III antibodies. These individuals often develop rapidly progressive diffuse disease and have a significantly increased risk of synchronous malignancy.

Beyond this clinical association, emerging data suggest that SSc tissues can exhibit cancer-like biological features, including somatic mutations and chromosomal instability. Several mechanisms may explain this overlap, including molecular mimicry between tumor neoantigens and self-antigens, shared interferon-driven or DNA damage pathways, and the pathogenic role of functional autoantibodies such as anti-AT1R and anti-ETAR.

From a practical standpoint, clinicians should be particularly alert in patients with sudden onset of diffuse skin involvement, rapid progression of the modified Rodnan skin score, early renal crisis, older age at disease onset, and anti–RNA polymerase III positivity. In these cases, timely and thorough cancer screening is essential.

What do you consider the most important research priorities in systemic sclerosis for the next 5–10 years?

One of the main priorities is the definition of robust molecular endophenotypes by integrating genomics, transcriptomics, autoantibody profiles, and cytokine signatures. This will be essential to move beyond purely clinical classification. Equally important is the validation of predictive biomarkers—such as TNFRII, MMP-8, IL-15, CXCL4, and multiplex cytokine panels—to guide individualized treatment strategies. On the therapeutic side, targeting pathways such as interferon signaling, IL-6, IL-31/eotaxin-3, TLR and BCR signaling, and functional receptor autoantibodies remains a key objective.

There is also growing interest in environmental determinants of disease, including air pollution, smoking, and microbiome alterations. Another major challenge is understanding whether and how fibrosis can be reversed, with particular attention to metabolic and mitochondrial pathways. Finally, clarifying the oncologic dimension of systemic sclerosis—especially the role of somatic mutations and paraneoplastic mechanisms—will be crucial for improving early detection and patient outcomes.

Thank you for the interview!

Interviewed by: Patryk Matuszek