Wywiad z prof. dr. hab. n. med. Tomaszem Gabryelewiczem – Kierownikiem Oddziału Alzheimerowskiego Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA w Warszawie.
Choroby zwyrodnieniowe układu nerwowego (takie jak choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne) stanowią znaczne obciążenie medyczne i zdrowotne dla populacji na całym świecie. Spodziewamy się, że w przyszłości, wraz ze wzrostem długości życia, liczba przypadków tych chorób znacznie się zwiększy. Panie Profesorze, czy system opieki medycznej i diagnostyki jest na to gotowy?
Polski system zdrowotny nie jest przygotowany na wyzwania związane z rosnącą gwałtownie populacją osób w podeszłym wieku. Jeszcze nigdy w historii ludzkości nie mieliśmy do czynienia ze zjawiskiem demograficznym, które polega na tak szybkim wzroście średniej długości życia, w tak krótkim czasie. Istotnym problemem społecznym i medycznym stają się choroby, w których najistotniejszym czynnikiem ryzyka jest wiek. Najlepszym przykładem jest choroba Alzheimera (AD). Stała się ona problemem społecznym dopiero pod koniec XX stulecia. Dlaczego? Ponieważ dopiero wtedy tak dużo osób w populacji światowej osiągnęło wiek podwyższonego ryzyka manifestacji klinicznej choroby – w postaci zespołu otępiennego. Porównajmy: na początku XX wieku przewidywana średnia długość życia dla mężczyzny urodzonego w Wielkiej Brytanii wynosiła około 45 lat, natomiast obecnie wzrosła do prawie 80 lat. To chyba najlepiej obrazuje skalę zjawiska. Niestety, ani w Polsce, ani też globalnie nie radzimy sobie z ciężarem opieki nad osobami z chorobami neurozwyrodnieniowymi. Jest to opieka niezmiernie kosztowna i nie mówimy tu tylko o kosztach bezpośrednich, takich jak farmakoterapia. Nawet jeśli skoncentrujemy się tylko na tych trzech chorobach, które Pani wymieniła (choroba Alzheimera, choroba Parkinsona i stwardnienie zanikowe boczne), to zauważmy, że w żadnej z nich nie ma leczenia przyczynowego, jest tylko postępowanie objawowe. Możemy nieco spowolnić tempo narastania objawów, złagodzić przebieg choroby, poprawić jakość życia pacjentów, ale nie możemy ani zapobiec, ani zahamować rozwoju tych chorób. Standardy opieki i standardy diagnostyczne cały czas rosną, jednakże diagnostyka to jedno, a możliwości leczenia to zupełnie co innego. W ostatnich latach postęp w diagnostyce jest rzeczywiście niesamowity. Oznaczanie markerów w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) oraz w surowicy krwi i zastosowanie markerów w badaniach neuroobrazowych pozwalają rozpoznać przyżyciowo chorobę Alzheimera z pewnością sięgającą 99%. Jeszcze w poprzednich kryteriach diagnostycznych znajdował się akapit mówiący, że rozpoznanie pewnej AD możemy ustalić dopiero na podstawie pośmiertnego badania patomorfologicznego. Teraz możemy to zrobić in vivo.
Choroby neurodegeneracyjne stanowią trudne wyzwanie w diagnostyce klinicznej i leczeniu. Panie Profesorze, jakie są główne trudności w rozpoznawaniu demencji i innych chorób neurodegeneracyjnych?
Chorobę Alzheimera możemy rozpoznać w fazie niemej, 10–20 lat przed jej manifestacją kliniczną w postaci zespołu otępiennego, czyli w fazie zupełnie bezobjawowej, kiedy nie ma jeszcze zaburzeń pamięci i/lub innych funkcji poznawczych oraz zaburzeń funkcjonowania i zachowania. W AD biomarkery oznaczane w PMR odzwierciedlają poprzedzającą objawy kliniczne patologię alzheimerowską, nawet u osób prezentujących normę poznawczą i u osób z zespołem łagodnych zaburzeń poznawczych. Bywa, że zgłaszają się do nas bezobjawowi pacjeni, którzy są zaniepokojeni faktem, że w ich rodzinach u kilku krewnych rozpoznano AD i proszą nas o potwierdzenie bądź wykluczenie – czy im też ona grozi. Obecność charakterystycznego profilu stężeń markerów biochemicznych dla AD w badaniu PMR świadczy o toczącym się w organizmie procesie patologicznym i powoduje, że u takiej osoby występuje duże ryzyko, iż po pewnym czasie rozwinie się zespół kliniczny, czyli otępienie. Proszę sobie wyobrazić, jakie to obciążenie psychiczne dla pacjenta, który ma – powiedzmy – 40 lat, całe życie przed sobą, a my po badaniach mówimy, że rozpoznajemy u niego toczący się chorobowy proces alzheimerowski. Osobnym zagadnieniem jest badanie genetyczne, na podstawie którego możemy znaleźć osoby z mutacjami w genach odpowiadających za rozwój choroby. Jesteśmy wtedy pewni, że u nich choroba się rozwinie. W przypadku apolipoproteiny E (ApoE), gdy mamy charakterystyczny profil alleli, to uważamy, że osoby te są w grupie podwyższonego ryzyka wystąpienia choroby. Osoby takie wymagają rzeczowych informacji na temat choroby i często również odpowiedniego wsparcia psychologicznego lub psychiatrycznego.
Nasuwa się pytanie: co można jeszcze zrobić w takiej sytuacji? Można zarekomendować metody postępowania niefarmakologicznego, takie jak: aktywność umysłowa, aktywność fizyczna, odpowiednia dieta. Są to działania, które mogą nieco spowolnić pojawienie się manifestacji klinicznej choroby, czyli niejako przesunąć ją w czasie, ale niestety nie zahamujemy tego procesu.
Kolejne pytanie: czy jest jakiś lek, który możemy zastosować w tej fazie choroby? Niestety nie ma. Tak zwane leki alzheimerowskie (inhibitory cholinesteraz i memantyna), stosowane w leczeniu otępienia alzheimerowskiego, nie działają protekcyjnie. Co więcej, podane za wcześnie mogą zaszkodzić, natomiast w żaden sposób nie spowolnią ani nie zahamują procesu chorobowego. Podobnie jest w przypadku innych chorób neurozwyrodnieniowych.
Pilnie poszukuje się biomarkerów, które mogą pomóc w diagnostyce chorób neurodegeneracyjnych. Jakie biomarkery możemy badać u pacjentów już dziś i które są według Pana Profesora najbardziej przydatne klinicznie?
Wielu zadaje pytanie – czy w sytuacji braku skutecznego leczenia powinniśmy wykonywać badania markerów w fazie przedklinicznej? Uważam, że tak. Wprawdzie nie mamy jeszcze leków działających przyczynowo, ale wierzymy, że – być może nawet w bliskiej przyszłości – coś się zmieni. Prowadzonych jest bardzo wiele badań klinicznych dotyczących leczenia różnych chorób neurozwyrodnieniowych. W końcu któraś z tych prób zakończy się powodzeniem. Należy pamiętać, że podobnie jak w innych dziedzinach medycyny – im wcześniej inicjujemy leczenie, tym większa szansa na sukces. Nadzieję budzi jedno z nowych przeciwciał monoklonalnych – aducanumab, który ma szansę na szybką rejestrację ze wskazaniem do leczenia AD, a w ostatnich latach badano kilka podobnych przeciwciał. Część z nich przerwano, głównie z powodu braku skuteczności. Zastanowienie budzi, czy przyczyną tego aby nie był fakt, że leki podawano pacjentom zbyt późno, tzn. już w rozwiniętej, otępiennej fazie AD. Być może uzyskano by lepsze wyniki, gdyby zastosować te leki we wcześniejszych fazach, bezobjawowych.
Abstrahując od możliwości terapeutycznych – w przypadku wariantu optymistycznego zakładającego, że w bliskim czasie pojawi się jakiś lek działający przyczynowo, który pomoże zapobiec rozwojowi choroby, musimy wziąć pod uwagę czynnik psychologiczny – większość ludzi chce wiedzieć, co im grozi. Planując przyszłość własną, własnej rodziny czy nawet planując pewne inwestycje, chcemy wiedzieć, czy będziemy sprawni, i to nie tylko za miesiąc, ale także za rok czy za 10 lat.
Badania markerów biochemicznych są wykonywane u nas bardzo rzadko. Analizy stężeń białek patologicznych w PMR robi się zaledwie w kilku ośrodkach w Polsce. Dodatkowo pandemia COVID-19 sprawiła, że albo w ogóle przestaliśmy je badać, albo mocno to ograniczyliśmy. Badania neuroobrazowe, a najbardziej wartościowe z nich to pozytronowa tomografia emisyjna (PET), która może nam ujawnić depozyty białka β-amyloidu i białka tau w mózgu, w Polsce praktycznie nie jest wykonywana (poza próbami klinicznymi). Jest to po pierwsze badanie zbyt drogie, a po drugie sprawia dość duże kłopoty techniczne związane z produkcją znaczników białek. Wprawdzie nie jest to badanie rutynowe nigdzie na świecie, ale jeżeli porównamy liczbę takich badań w Polsce i w krajach Europy Zachodniej czy w Stanach Zjednoczonych, to okaże się, że my w ogóle tego nie robimy.
Poznanie przyczyn i mechanizmów leżących u podstaw rozwoju chorób neurodegeneracyjnych jest kluczowe. Które biomarkery nie tylko są przydatne w diagnostyce już obserwowanych zaburzeń, ale także mają wartość prognostyczną?
Stosowane biomarkery umożliwiają wczesne rozpoznanie choroby i poprawiają diagnostykę różnicową. Mają również znaczenie prognostyczne. Mogą one zwiastować przyszłą deteriorację poznawczą. Charakterystyczne dla AD jest obniżenie stężenia białka β-amyloidu w PMR. Mówiąc najprościej: im więcej amyloidu w PMR, tym lepiej. Jest pewien punkt odcięcia, poniżej którego poziom tego białka może świadczyć o toczącym się procesie alzheimerowskim. W przypadku białka tau i fosforylowanego białka tau jest odwrotnie – w AD rośnie stężenie tych białek w PMR. Czułość badania Aβ sięga 100%, a swoistość 90%. W przypadku tau czułość i swoistość osiągają poziom 85%. Negatywny wynik badania biomarkerów pomaga wykluczyć AD. Analizując poziomy stężeń tych białek, należy być ostrożnym, wyznaczając punkt odcięcia, czyli cut-off point – granicę pomiędzy normą i patologią. Powinniśmy przyjmować pewien bufor bezpieczeństwa, grey zone, żeby uniknąć diagnoz fałszywie pozytywnych, bo co by nie mówić, jest to bardzo traumatyczne rozpoznanie. Przy ustalaniu rozpoznania AD zawsze trzeba brać pod uwagę ocenę kliniczną. W dobrych jednostkach referencyjnych diagnoza ustalana jest na podstawie:
- obiektywnego wywiadu od opiekuna chorego
- oceny funkcjonowania pacjenta
- badania neurologicznego
- badania psychiatrycznego
- badania neuropsychologicznego
- badań neuroobrazowych (rezonans magnetyczny, tomografia komputerowa, przepływy krwi w badaniu SPECT*),
- badania biomarkerów w PMR
Dopiero łączne przeanalizowanie tych wszystkich składowych upoważnia do wykluczenia bądź potwierdzenia obecności choroby.
BIOMARKAPD to międzynarodowy projekt badawczy, w którym bierze Pan Profesor udział wraz ze swoim zespołem z Instytutu Medycyny Doświadczalnej i Klinicznej PAN. Założeniem projektu jest ulepszenie metod diagnostyki chorób neurodegeneracyjnych, m.in. w zakresie badań biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Jakie są dotychczasowe wyniki projektu?
Ustalono, że ocena markerów w PMR jest metodą przydatną i bezpieczną (badaliśmy zarówno przydatność, jak i bezpieczeństwo jej stosowania w diagnostyce choroby Alzheimera i choroby Parkinsona). To były bardzo ciekawe wieloletnie i wieloośrodkowe badania, prowadzone przez naukowców z 26 krajów europejskich i Kanady. Owocem projektu jest kilkadziesiąt publikacji, w tym rekomendacje dotyczące badania PMR (od procedur pobierania po analizowanie wyników). Wykazano skuteczność badań biomarkerowych w diagnostyce łagodnych zaburzeń poznawczych i choroby Alzheimera. W nowych kryteriach diagnostycznych AD pojawiło się kryterium oparte na analizie biomarkerów zarówno w PMR, jak i w badaniach neuroobrazowych. Na tej podstawie możemy ustalić, na ile rozpoznanie jest prawdopodobne, czy też pewne. Skoro już wspomniałem o punktach odcięcia, to dodam, że w tym zakresie zostało też wprowadzonych kilka procedur, dzięki którym wyniki będą porównywalne pomiędzy różnymi laboratoriami, niezależnie od kraju, w którym badania były przeprowadzone. Praktycznymi aspektami badania biomarkerów w PMR są dostępność i cena. Nie wymaga ono tak drogich urządzeń diagnostycznych jak w przypadku obrazowania amyloidu w badaniu PET. Dzięki rozwojowi badań nad biomarkerami rozpoczęto oceny kliniczne nowych leków o potencjalnym działaniu przyczynowym, podawanych w fazie przedklinicznej AD.
Jaki jest obecny stan rozwoju potencjalnych terapii choroby Alzheimera? Które projekty wydają się najbardziej obiecujące?
Wydaje mi się, że to nie będzie jeden lek, ale kilka leków o różnych mechanizmach działania, podobnie jak w przypadku innych chorób, np. onkologicznych. Przez ostatnie lata w badaniach lekowych nieco zamknęliśmy się w obrębie hipotezy kaskady amyloidowej, gdzie największą uwagę zwracamy na rolę białek β-amyloidu i białka tau w patogenezie AD. Jest to jeden z czynników, niekoniecznie jedyny, dlatego najprawdopodobniej zastosowanie kilku różnie działających leków o odmiennych mechanizmach działania może przynieść sukces. W przypadku leku aducanumab, którego rejestracja wydaje się być w zasięgu ręki (badania trzeciej fazy są zakończone), po stronie FDA zostaje sprawa dopuszczenia leku do stosowania. Byłby to pierwszy lek działający przyczynowo, a nie tylko objawowo. Wiadomo, że za pomocą tego przeciwciała możemy wyeliminować depozyty patologicznego białka β-amyloidu z mózgu, ale pewnym problemem jest fakt, iż nie u wszystkich pacjentów wiązało się to z poprawą kliniczną. Być może jest to związane ze zbyt późnym zastosowaniem leku lub zbyt małą dawką – tego jeszcze do końca nie wiadomo.
Coraz więcej doniesień z badań dotyczy znaczenia czynników środowiskowych. Znamy cały szereg czynników ryzyka (modyfikowalnych i niemodyfikowalnych, np. wiek) oraz czynników protekcyjnych. Bardzo ciekawe jest to, że od kilku lat w kilku bogatych krajach wysoko rozwiniętych obserwowany jest niewielki spadek rozpowszechnienia otępienia typu alzheimerowskiego. Najprawdopodobniej przyczyniło się do tego to, że poznając czynniki ryzyka występowania otępienia, niektóre z nich zaczęliśmy kontrolować. Choroba Alzheimera to nie są tylko zmiany neurozwyrodnieniowe. Tak zwana czysta AD, czyli taka, w której występują jedynie zmiany neurozwyrodnieniowe, bez komponenty naczyniopochodnej, to zaledwie kilka procent ogółu przypadków. U większości pacjentów zachodzi współwystępowanie tych zmian. Stąd tak ważna jest profilaktyka dotycząca m.in. nadciśnienia czy cukrzycy. Długoterminowe działania, zmierzające do wzrostu wiedzy o AD i o czynnikach ryzyka i protekcyjnych, spowodowały, że u ludzi, którzy konsekwentnie stosowali w swoim życiu zalecenia dotyczące zapobiegania chorobie, udało się opóźnić jej manifestację kliniczną. Nie można u tych osób zatrzymać rozwoju choroby, ale można odwlec w czasie wystąpienie pełnoobjawowego otępienia. To spowodowało spadek rozpowszechnienia, bo przecież mówimy o zaawansowanych grupach wiekowych, czyli część osób po prostu umiera, zanim nastąpi manifestacja kliniczna choroby.
Nie jesteśmy więc zupełnie bezradni, jednak jak większość ludzi na całym świecie czekamy na cudowne lekarstwo, które pozwoli zapobiec chorobie i ją zahamować. Między innymi po to właśnie jest potrzebna wczesna diagnostyka. Pozwoli ona na zastosowanie potencjalnego leku odpowiednio wcześnie, kiedy mózg nie jest jeszcze zbyt zniszczony przez chorobę.
Dziękuję za rozmowę.
Rozmawiała: Katarzyna Buska-Mach
*Tomografia emisyjna pojedynczych fotonów, badanie SPECT (od ang. single-photon emission computed tomography) – tomograficzna technika z dziedziny medycyny nuklearnej, która przy użyciu promieniowania gamma umożliwia tworzenie obrazu przestrzennego aktywności biologicznej dowolnego obszaru ciała pacjenta (przyp. red.).
Katarzyna Buska-Mach
Kierownik Działu Promocji Produktów i Szkoleń Stacjonarnych, Senior Product Manager ds. Neurologii i TORCH 10