Wywiad z Profesorem dr. hab. n. med. Markiem Sanakiem – Kierownikiem Zakładu Diagnostyki Biochemicznej i Molekularnej Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, Kierownikiem Zakładu Biologii Molekularnej i Genetyki Klinicznej II Katedry Chorób Wewnętrznych im. prof. Andrzeja Szczeklika Uniwersytetu Jagiellońskiego Collegium Medicum w Krakowie.

W ostatnich latach, między innymi za sprawą pandemii COVID-19, obserwujemy dynamiczny rozwój diagnostyki genetycznej. Diagnostyka molekularna to jedna z najszybciej rozwijających się gałęzi współczesnej medycyny. Postęp ten zaowocował nowoczesnymi i wiarygodnymi metodami wykrywania chorób zapisanych w genach. Jak Pan, Panie Profesorze, ocenia rozwój biologii molekularnej w ciągu ostatnich 10 lat?

Biologia molekularna jest bardzo ogólnym określeniem dziedziny obejmującej podstawowe badania na poziomie cząsteczek aktywnych biologicznie, ich powstawania, struktury i funkcji. W medycynie od wielu dekad wykorzystuje się metody i narzędzia powstałe dzięki tej dziedzinie. Są one niezbędne w podstawowych badaniach medycznych, w genetyce, biochemii, fizjologii, farmakologii, immunologii i patomorfologii. Diagnostyka molekularna szybko wkroczyła do wielu specjalności klinicznych, z różnych zresztą przyczyn. Jeśli chodzi o wspomniany przez Pana COVID-19, opracowanie testów molekularnych wykrywających wirusa SARS-CoV-2 było pierwszą i najszybciej rozpowszechnioną techniką potwierdzającą obecność zakażenia. Nie znaczy to jednak, że była to technika idealna. Pojawiły się problemy z interpretacją wyników badań, w których test wykrywał obecność tylko jednego z wielu genów wirusa. Testy molekularne trzeba było powtarzać, a znam rekordzistę, który uzyskał test ujemny dopiero po 6 tygodniach. Miał przewlekłe alergiczne zapalenie nosa i zatok, co spowodowało, że wykrywano obecność zapewne niezakaźnych resztek genomu wirusa mimo braku jakichkolwiek objawów zakażenia.

Wracając do chorób zapisanych w genach – obecnie genetyczna diagnostyka molekularna pozwala powiększyć listę chorób rzadkich i ultrarzadkich, przyspiesza lub optymalizuje badania przesiewowe oraz umożliwia ustalenie stanu nosicielstwa chorób dziedzicznych u osób zdrowych. Szczególnie intensywny rozwój diagnostyki molekularnej dotyczy onkologii. W tym przypadku, obok nowotworów rodzinnych, wymienić należy poszukiwanie w komórkach somatycznych mutacji napędzających przemianę nowotworową. Ich poznanie pozwala dobierać skuteczniejsze terapie – personalizować leczenie chorych.

Jakie są obecnie trendy w diagnostyce genetycznej? Czego możemy się spodziewać w najbliższych latach? Czy nadchodzi era medycyny spersonalizowanej?

Jeszcze kilkanaście lat temu, po zakończeniu Projektu Poznania Genomu Ludzkiego, sporo zwolenników miał pogląd, że każdy z nas powinien zbadać sobie cały genom, a przynajmniej jego część kodującą białka – eksom. Byłaby to swego rodzaju molekularna książeczka zdrowia, o całkiem praktycznych możliwościach wykorzystania. Osobiście nie podzielam tego poglądu, z medycznego punktu widzenia powinno się poszukiwać tych zagrożeń dla zdrowia, którym można zapobiegać. W zakresie predykcyjnej diagnostyki genetycznej wiele jest propozycji, mniej zaleceń. Standardem jest poszukiwanie pospolitych wariantów genów czynników II (protrombiny) i V krzepnięcia, jeśli zdiagnozowano zakrzepicę żylną u najbliższych krewnych. Natomiast badanie w kierunku nosicielstwa mutacji, której skutkiem może być mukowiscydoza albo rodzinnie występujący nowotwór, w mojej opinii należy również ograniczyć do członków rodzin ryzyka genetycznego, czyli takich, w których choroby te się pojawiły.

Dwie inicjatywy poznania genomu obywateli Francji i Łotwy były uzasadniane farmakogenetyką, czyli zindywidualizowaną odpowiedzią na lek z powodu dość pospolitego występowania wariantów istotnych farmakodynamicznie, to jest różnic aminokwasowych w receptorach lub enzymach stanowiących miejsce docelowe działania leku. Jeszcze częściej w populacji występują warianty farmakokinetyczne, zmieniające tempo wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania leku.

Postęp w personalizacji farmakoterapii jest jednak umiarkowany, a to z kilku przyczyn. Producent popularnego leku, który wiele zainwestował w jego wprowadzenie na rynek, obawia się spadku sprzedaży, jeśli pacjenta należałoby badać przed podaniem tego medykamentu. Amerykańskie i europejskie towarzystwa naukowe nie są zgodne co do korzyści klinicznych płynących z personalizacji farmakogenetycznej. Czasem wynika to po prostu z różnic zwyczajowych – w Ameryce jako doustny lek przeciwzakrzepowy podaje się częściej warfarynę, w Europie zaś acenokumarol. Ich farmakogenetyka różni się dość znacznie. W onkologii jest jednak zgoda co do znaczenia badań genetycznych. Mimo podobnej klinicznej prezentacji guza albo nowotworu układu krwiotwórczego identyfikacja mutacji somatycznych może być cenną wskazówką co do wyboru schematu leczenia. W tym przypadku znalezienie skutecznej terapii przyjmuje inny wymiar farmakoekonomiczny, nie wspominając o najważniejszej szansie na przeżycie chorego.

Genetyka to dziedzina medycyny, która jest stosunkowo mało popularna wśród pacjentów. Kto i w jakich przypadkach powinien kierować na badania genetyczne? Przy podejrzeniu jakich schorzeń zalecane są takie badania?

Specjalizacja z genetyki medycznej jest również mało popularna wśród lekarzy. Kształcąc studentów, zawsze pokazuję, jak szybko można zebrać wywiad rodzinny, odręcznie rysując rodowód (tak się nazywa graficzne odwzorowanie członków rodziny pacjenta). Dopiero wtedy, po kilku pytaniach, okazuje się, że w rodzinie pacjenta może być więcej osób z podobnymi objawami. Wskazania do konsultacji genetycznej są dość proste. Każdy z moich kolegów lekarzy może samodzielnie zidentyfikować pacjenta, u którego stwierdza chorobę genetyczną lub podejrzewa jej ryzyko. Łatwiej jest w pediatrii, są to niekiedy bardzo charakterystyczne zespoły objawów wrodzonych (np. trisomii), kiedy indziej izolowane wady narządów (np. rozszczep wargi lub podniebienia). Trudniej jest w neurologii, ponieważ objawy neurologiczne mogą być podobne niezależnie od przyczyny uszkodzenia. Najtrudniej zaś w tych chorobach, których objawy, np. opóźnienie rozwoju psychoruchowego albo drgawki, mogą mieć wiele różnych przyczyn. Istotne jest, by zgodnie ze specjalizacją kierujący lekarz znał przynajmniej te częstsze genetyczne przyczyny zaburzeń albo nabrał podejrzenia co do genetycznego podłoża na podstawie powtarzania się choroby u krewnych lub jej bardzo nietypowego przebiegu.

Konsultacja genetyczna jest bardzo specjalistyczną wizytą. Czy może nam Pan Profesor powiedzieć, jakie informacje powinny być dostarczone lekarzowi genetykowi przed konsultacją?

Byłoby świetnie, gdyby konsultacja genetyczna mogła być zawsze wizytą jednorazową. W praktyce często trzeba się odnieść do dokumentacji medycznej pacjenta – wyników badań, kart wypisowych ze szpitali, badań obrazowych, specjalistycznych konsultacji medycznych. Zebranie takiej dokumentacji przez pacjenta i jej przedstawienie podczas wizyty zawsze ułatwia i przyspiesza konsultację. W praktyce podczas konsultacji często musimy zlecić badania genetyczne dla weryfikacji wstępnej diagnozy. W zależności od techniki ich wykonania, dostępności, refundacji płatnika – mam na myśli NFZ, a czasem po prostu zasobności pacjenta trzeba umawiać się na kolejne wizyty.

Zdiagnozowanie choroby genetycznej zobowiązuje konsultującego lekarza do wydania opinii genetycznej. Jest to dokument podsumowujący objawy, wykonane badania i rokowanie rozpoznanej choroby genetycznej, który również informuje o dostępności leczenia. W opinii genetycznej przedstawia się także ryzyko powtórzenia się choroby u potomstwa lub rodzeństwa pacjenta oraz możliwości jej diagnostyki przedobjawowej czy nawet prenatalnej.

Dziękuję za rozmowę.

Dziękuję.

Rozmawiał: Wojciech Wróblewski

Autorką zdjęcia jest Karolina Fok-Jamróz, zdjęcie pochodzi z Archiwum SU.