Wywiad z dr Anną Nowakowską – kierownik Laboratorium Diagnostyki Medycznej w Wojewódzkiej Stacji Sanitarno-Epidemiologicznej w Rzeszowie.

Hantawirusy powodują zoonozy, ale świadomość społeczna na ich temat jest w Polsce niewielka. Czym są hantawirusy i co stanowi ich rezerwuar?

Hantawirusy są przyczyną infekcji u ludzi na całym świecie, tylko w Australii na razie nie potwierdzono zakażeń o tej etiologii. Wywołują dwa zespoły chorób. Pierwszy występuje wśród ludności żyjącej w Eurazji, w tym też w Polsce. Choroba ta nazywana jest gorączką krwotoczną z zespołem nerkowym i określana akronimem HFRS (ang. hemorrhagic fever with renal syndrome), drugi występuje wśród ludności na półkuli zachodniej, tj. na obu kontynentach amerykańskich, i tam jest określany jako hantawirusowy zespół płucny HPS (ang. hantavirus pulmonary syndrome). Zakażenia hantawirusowe u ludzi są typowymi infekcjami odzwierzęcymi, ich źródło stanowią gryzonie, stąd dla hantawirusów używa się epidemiologicznego określenia „robowirusy” (ang. rodent-borne viruses).

Hantawirusy należą do tych wirusów, które stosunkowo niedawno zostały wykryte jako czynnik etiologiczny odpowiedzialny za zachorowania u ludzi. Dopiero w 1976 r. udało się to koreańskiemu wirusologowi Ho Wan Lee, który zidentyfikował obecność hantawirusa w tkankach gryzoni, a następnie namnożył go w hodowli z wykorzystaniem wrażliwej linii komórkowej i wykazał powiązanie z zachorowaniami u ludzi. Było to przełomowe osiągnięcie w zrozumieniu istoty tej zoonozy.

Obecnie wiemy, że występowanie u ludzi gorączki krwotocznej z zespołem nerkowym jest związane z zakażeniami, które pochodzą od myszarki polnej, myszarki leśnej, nornicy rudej i szczurów, czyli zwierząt żyjących w bliskim kontakcie z domostwami ludzi lub na obszarze ludzkiej działalności. Hantawirusowy zespół płucny (kardio-płucny) jest chorobą odzwierzęcą, zakażenia pochodzą od myszaków, czyli gryzoni występujących tylko w Ameryce Południowej i Ameryce Północnej. Ważne, żeby zrozumieć, że tak istotne zespoły objawów chorobowych u ludzi jak zespół ostrego uszkodzenia nerek (w przypadku HFRS) lub ostrej niewydolności oddechowej (w przypadku HPS) są związane z gryzoniami, które lokalnie są zakażone hantawirusami i tylko na tych obszarach przyczyniają się do rozpowszechnienia infekcji w kontakcie z ludźmi. Same zwierzęta rezerwuarowe nie chorują, infekcja hantawirusowa przebiega u nich bezobjawowo, ale zakażenie trwa przez całe ich życie, ponieważ ich układ immunologiczny toleruje persystentnie zakażenie. Wśród populacji zwierząt zakażonych hantawirusami nie widzi się padłych osobników i nie uwidacznia to problemu istniejącej wśród nich infekcji, co jest przyczyną braku świadomości ludzi o zagrożeniu występującym na danym terenie, dlatego tak ważne jest chociażby mapowanie występowania zachorowań hantawirusowych u ludzi i wyznaczenie terenów z endemiczną (stałą) obecnością tych infekcji.

Endemicznym obszarem występowania zakażeń hantawirusami w Polsce jest Podkarpacie. Dlaczego akurat tam stwierdza się najwięcej przypadków zakażeń tymi wirusami? Czy w innych regionach Polski nie występują hantawirusy?

Tak, Podkarpacie to teren endemiczny występowania HFRS, ale obecnie kolejnymi rozpoznanymi obszarami w Polsce, na których dochodzi do zakażeń hantawirusowych i chorób wśród ludzi, są województwa: lubelskie, dolnośląskie, opolskie, śląskie, łódzkie, małopolskie i podlaskie. Znalazły się one na mapie polskich zakażeń hantawirusowych, ponieważ z tych terenów pochodziły badania potwierdzające zakażenia. Problem obecności zakażeń hantawirusowych jest słabo rozpoznawany przez klinicystów, pomimo że HFRS jest jedną z 15 najczęstszych przyczyn ostrego uszkodzenia nerek (AKI, ang. acute kidney injury). W rozpoznaniu tej choroby nieodzowne jest wykonanie badania laboratoryjnego, które identyfikuje zakażenia hantawirusowe. Skierowanie na takie badanie sporządza lekarz – po analizie objawów klinicznych i narażenia chorego na kontakt z gryzoniami 2–3 tygodnie przed wystąpieniem pierwszych objawów chorobowych. Do badań diagnostycznych kierowana jest surowica pacjenta. Bada się ją w celu ustalenia obecności swoistych przeciwciał antyhantawirusowych, co potwierdza zakażenie i postawioną diagnozę. Wśród klinicystów na Podkarpaciu świadomość występowania zachorowań o tej etiologii jest większa niż w innych częściach Polski – ze względu na to, że laboratorium badające zakażenia hantawirusowe niezmiennie wykonuje te badania od 2007 r. w Wojewódzkiej Stacji Sanitarno-Epidemiologicznej w Rzeszowie i współpracuje ze szpitalnymi oddziałami nefrologicznymi, zakaźnymi i innymi w województwie podkarpackim. Wiem, że na krajowych konferencjach nefrologicznych ten temat kliniczny też jest poruszany, dlatego do diagnostyki HFRS trafia materiał od pacjentów z innych części Polski.

Zachorowalność na tę chorobę nie jest wysoka, ale odnotowywana w naszym kraju liczba przypadków jest prawdopodobnie niedoszacowana. Czy mogłaby Pani wyjaśnić, dlaczego dane dotyczące zakażeń hantawirusami w Europie Środkowej i Wschodniej są ograniczone w porównaniu z Europą Zachodnią?

Dane na pewno są niedoszacowane, zwłaszcza że wśród zakażeń hantawirusowych jest duży odsetek zachorowań skąpoobjawowych, czyli o niewielkim nasileniu cech choroby. Dotyczy to głównie przejściowego stanu nefropatii z charakterystycznym białkomoczem. W takich przypadkach zawsze zastanawiamy się, czy warto wykonywać badania laboratoryjne potwierdzające przyczynę choroby. Jednak brak wiedzy na temat etiologii choroby może nie dać szansy w późniejszym rozpoznaniu następstw tej infekcji wirusowej, która w swojej patogenezie ma potencjał oddziaływania immunopatologicznego. Istotne jest, że po przechorowaniu może dochodzić do rozwoju chorób cywilizacyjnych, takich jak nadciśnienie tętnicze pozostające do końca życia pacjenta. Niedoszacowane dane dotyczące liczby rejestrowanych przypadków HFRS zdarzają się nie tylko w Polsce, również w innych częściach świata. Najważniejsze jest prawidłowe rozpoznawanie przypadków HFRS wśród osób hospitalizowanych – ze względu na możliwość szybkiego zaostrzenia przebiegu klinicznego HFRS i potrzebę wdrożenia odpowiednich metod terapeutycznych, np. leczenia nerkozastępczego.

W Europie Zachodniej i Północnej wśród ludności rozpoznaje się tylko HFRS w łagodniejszej postaci klinicznej, jako nefropatię epidemiczną (NE, ang. nephropathia epidemica), wywołaną przez wirusa Puumala. W pozostałej części kontynentu, czyli w Europie Środkowej (Polska), Południowej (Bałkany) i częściowo Wschodniej, zakażenia u ludzi wywołują co najmniej dwa gatunki hantawirusów – wirus Puumala i wirus Dobrava-Belgrade, który występuje w kilku genotypach. Cała ta sytuacja związana z rozpowszechnieniem tak różnorodnych czynników etiologicznych HFRS w tej części Europy sprawia, że jest duży problem z ich rozpoznaniem, dlatego tak ważne jest, żeby laboratorium diagnostyczne dysponowało dobrymi testami wykrywającymi wszystkie możliwe hantawirusy występujące na danym obszarze.

Jak przebiega odpowiedź immunologiczna na zakażenie hantawirusem? Czy testy serologiczne są przydatnym narzędziem w diagnostyce tych infekcji?

Rozpoznawanie zakażeń hantawirusowych opiera się na badaniach serologicznych wykrywających swoiste przeciwciała antyhantawirusowe w klasach IgM i IgG. Przeciwciała są bardzo szybko identyfikowane w surowicy pacjentów, u których podejrzewa się HFRS, ponieważ przeciwciała klasy IgM na poziomie, który można wykryć w testach serologicznych, pojawiają się już 3.–5. dnia (licząc od wystąpienia pierwszych objawów chorobowych), a przeciwciała klasy IgG – 5.–7. dnia. Z tego powodu diagnostyka serologiczna oceniana jest jako bardzo przydatna do rozpoznania wczesnej fazy zakażeń hantawirusowych, a po fazie aktywnej zakażenia swoiste przeciwciała antyhantawirusowe można nadal identyfikować, ponieważ w klasie IgG utrzymują się najprawdopodobniej do końca życia pacjenta (w obecnym stanie wiedzy mamy potwierdzone co najmniej 50 lat). Przeciwciała klasy IgM wykrywane są maksymalnie do 2 lat, przeciętnie kilka miesięcy.

W diagnostyce serologicznej HFRS dysponujemy 3 rodzajami komercyjnych testów wykrywających przeciwciała antyhantawirusowe, tj. testami immunoenzymatycznymi ELISA (ang. enzyme-linked immunosorbent assay), wykrywającymi przeciwciała przeciwko 3 gatunkom hantawirusów, testami immunofluorescencji pośredniej IIFT (ang. indirect immunofluorescence test), wykrywającymi przeciwciała przeciwko 5–6 gatunkom hantawirusów, i testami immunoblottingu, wykrywającymi przeciwciała przeciwko 4 gatunkom hantawirusów. Z naszego blisko 20-letniego doświadczenia diagnostycznego wynika, że najlepsze rezultaty w interpretacji obecności przeciwciał uzyskuje się wtedy, gdy prowadzi się badania dwuetapowo – na etapie przeglądowym z zastosowaniem testów ELISA oraz na etapie weryfikacyjnym z zastosowaniem immunoblottingu i/lub IIFT. Osobiście uważam oznaczanie przeciwciał metodą IIFT za najlepsze narzędzie potwierdzające i wskazujące na dany typ zakażenia hantawirusowego, co jest bardzo istotną informacją dla lekarza, ponieważ można u pacjentów przewidzieć przebieg kliniczny HFRS.

Jaki obraz kliniczny może przybierać zakażenie hantawirusem?

Gorączka krwotoczna z zespołem nerkowym, HFRS, to wieloukładowa choroba wywoływana przez hantawirusy. W najcięższym obrazie klinicznym przebiega ze skazą krwotoczną, w tym z krwotoczną plamicą piorunującą (łac. purpura fulminans), ostrym uszkodzeniem nerek i rozwijającymi się powikłaniami ze strony układu oddechowego i nerwowego oraz zaburzeniami sercowo-naczyniowymi doprowadzającymi do zgonów. Śmiertelność w zależności od gatunku hantawirusa, który spowodował HFRS, sięga 15%. Tłem rozwijania się ciężkich objawów chorobowych u pacjentów z HFRS są reakcje mające podłoże immunopatologiczne, będące odpowiedzią chorego na zakażenie (poprzez oddziaływanie tzw. burzy cytokinowej).

W przypadku hantawirusowego zespołu płucnego, HPS, choroby nabywanej tylko na obszarach endemicznego występowania w Ameryce Południowej i Północnej – ciężka infekcja układu oddechowego wynika także z reakcji o podłożu immunopatologicznym. W przebiegu infekcji dochodzi do obrzęku płuc i niewydolności serca, stąd często HPS określany jest jako hantawirusowy zespół kardio-płucny (choroba została zidentyfikowana po raz pierwszy w 1993 r.!), który często kończy się zgonem. Śmiertelność w zależności od zakażającego gatunku hantawirusa wynosi do 40%, a zgon następuje głównie z powodu niedotlenienia, niedociśnienia i wstrząsu. Wśród amerykańskich hantawirusów jest gatunek – Andes virus, który jako jedyny z wszystkich hantawirusów może przenosić się w bliskim kontakcie między ludźmi, czyli stwarza dodatkowe zagrożenie poprzez wtórne rozprzestrzenianie się w środowisku ludzi.

Należy pamiętać, że wszystkie zakażenia hantawirusowe to też travel-borne diseases, więc podróże na tereny endemiczne HPS w Brazylii, Urugwaju, Argentynie, Paragwaju, Chile oraz w niektórych stanach USA mogą przynieść rozwój ciężkiej choroby, niewystępującej w Europie. Podobnie na najcięższą postać HFRS można zachorować, wyjeżdżając na tereny endemiczne HFRS w Chinach, Korei Południowej i Rosji.

Które grupy zawodowe w Polsce są najbardziej narażone na zakażenia hantawirusami? Czy istnieją specjalne środki profilaktyczne dla osób z grup ryzyka, pozwalające uniknąć tych zakażeń?

Zakażenia hantawirusowe dotyczą osób, które miały bezpośredni kontakt z zakażonymi gryzoniami lub z ich wydalinami i wydzielinami, najczęściej z moczem, kałem, śliną, pozostawionymi w środowisku przebywania człowieka. Najbardziej znaczącą drogą wtargnięcia hantawirusów do organizmu ludzkiego jest wdychanie zakaźnego aerozolu, unoszącego się z powierzchni skażonego środowiska. W sprzyjających warunkach temperatury, w środowisku kurzu, w ściółce wirusy utrzymują swoją zakaźność nawet przez kilkanaście dni. Takie czynności jak zamiatanie, młócenie, przenoszenie przedmiotów czy drewna w składowiskach, spanie na słomie, przebywanie w drewnianych szałasach, remontowanie drewnianych domów i wszystkie okoliczności, w których następuje wzmożony ruch powietrza unoszącego cząstki zakaźne ze skażonych powierzchni, dają możliwość wniknięcia hantawirusów poprzez otwory nosowe do jamy nosowej i dalej do płuc, a potem do komórek docelowych w naczyniach i narządach, w tym do nerek. Z przedstawionej drogi zakażenia hantawirusami można łatwo wywnioskować, że w zapobieganiu tym infekcjom największą rolę będzie odgrywać stosowanie barier ochronnych przed zakaźnym aerozolem, czyli noszenie maseczek chroniących drogi oddechowe podczas prac narażających na kontakt z nim, a także zabezpieczenia przed dostawaniem się gryzoni z ich środowiska naturalnego do budynków gospodarczych, domostw, magazynów itp. Narażenie środowiskowe jest powszechne na wszystkich terenach endemicznych, ponieważ jest tam stały kontakt z gryzoniami, które są nosicielami hantawirusów. Dotyczy to ludności mieszkającej stale w tych lokalizacjach, rolników pracujących na polach uprawnych, turystów, żołnierzy na poligonach, leśników i innych pracowników gospodarki leśnej.

Ostatnie pytanie będzie szczególnie interesujące dla osób (często będących rodzicami), które zastanawiają się, jakie zwierzę domowe wybrać. Czy hodowanie małych gryzoni w warunkach domowych może być niebezpieczne? Na co zwrócić uwagę, decydując się na nowego pupila?

Hodowle gryzoni przeznaczonych do sprzedaży w sklepach zoologicznych nie muszą spełniać wymagań dotyczących poświadczenia, że są to zwierzęta wolne od infekcji, które mogą się przenieść na człowieka. Hodowcy dostarczają do sprzedaży zwierzęta zdrowe, ale w rozumieniu braku objawów choroby. W przypadku infekcji hantawirusowych zwierzęta zakażone nie mają objawów choroby, ale są źródłem zakażeń dla człowieka. Jeżeli hodowca pozyskuje zwierzęta do hodowli z ich naturalnego środowiska, to ryzyko przeniesienia zakażenia jest duże, gdy zwierzęta te pochodzą z siedlisk zakażonych, z terenów enzoocji (stałego zakażenia zwierząt). Mam nadzieję, że nie są sprzedawane myszy polne, myszy leśne, nornice rude, bo to duże zagrożenie. Na pewno sprzedaje się szczury, które też mogą być zakażone hantawirusami, dlatego od czasu do czasu badamy osoby pogryzione przez te gryzonie, choć jest to i tak marginalna droga przeniesienia infekcji. O wiele efektywniejsza jest droga aerogenna w okolicznościach sprzątania klatki zwierzęcia, usuwania odchodów, bezpośredniego kontaktu itp. W hodowlach prowadzonych na potrzeby zwierzętarni laboratoryjnych były odnotowywane zakażenia hantawirusowe wśród pracowników naukowych, w Polsce też, więc jest możliwe zakażenie nawet całej hodowli gryzoni.

Chciałam jeszcze wskazać nowy rodzaj narażenia na infekcje hantawirusowe – związany z organizacją pokazów gryzoni, z tzw. objazdowymi minizoo. Może dojść do zakażeń wśród właścicieli gryzoni i dzieci biorących udział w imprezie. Niepokojące jest to, że na takich pokazach mogą znajdować się osobniki pochodzące z różnych naturalnych obszarów bytowania, co może być ryzykowne, ponieważ gryzonie są uznawane za zwierzęta przenoszące nie tylko hantawirusy, ale też inne chorobotwórcze wirusy i bakterie.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiał: Paweł Krzemień