PBC, pierwotne zapalenie dróg żółciowych (ang. primary biliary cholangitis), dawniej zwane pierwotną marskością żółciową wątroby (ang. primary biliary cirrhosis), to przewlekła, cholestatyczna choroba wątroby o podłożu autoimmunizacyjnym (inaczej autoimmunologicznym). Charakteryzuje się niszczeniem drobnych, wewnątrzwątrobowych kanalików żółciowych, skutkującym postępującą cholestazą (zastojem żółci w wątrobie). Na PBC cierpią przede wszystkim kobiety. Szacuje się, że na świecie choruje 1 na 10 000 kobiet powyżej 40. r.ż. PBC bardzo rzadko występuje u dzieci. Najmłodszy pacjent, u którego wykryto PBC, miał 15 lat.

W marcu 2017 roku opublikowane zostały najnowsze rekomendacje Europejskiego Towarzystwa Badań nad Wątrobą (ang. European Association of the Study of the Liver, EASL) dotyczące diagnostyki i postępowania z pacjentami z PBC. W niniejszym artykule omówiony zostanie fragment rekomendacji dotyczący diagnostyki tej choroby.

Diagnostyka cholestazy

Cholestaza to inaczej zastój żółci w wątrobie, wynikający ze zniszczenia wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych kanalików żółciowych. Jego konsekwencją jest upośledzenie przepływu żółci przez wątrobę. Charakterystyczne dla cholestazy objawy to:

• zmęczenie (senność w ciągu dnia)
• świąd skóry
• dyskomfort odczuwany w prawej górnej części brzucha
• żółtaczka (zażółcenie powłok skórnych, białek oczu oraz błon śluzowych jamy ustnej czy też spojówek)

Przewlekła cholestaza może jednak przebiegać asymptomatycznie przez kilka miesięcy, a nawet lat.

Do wczesnych markerów biochemicznych cholestazy zalicza się podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej (ALP) oraz gamma-glutamylotransferazy (GGT) w surowicy. Podwyższony poziom ALP może świadczyć o duktopenii (zaniku przewodzików żółciowych). W bardziej zaawansowanym stadium cholestazy występuje także hiperbilirubinemia, czyli podwyższony poziom bilirubiny we krwi. Należy pamiętać, że podwyższony poziom ALP może występować również w innych chorobach pozawątrobowych, np. w chorobach kości. Aby potwierdzić, że zwiększona aktywność ALP wynika z choroby wątroby, badanie to powinno się wykonywać równolegle z GGT i/lub badaniem poziomu bilirubiny.

U pacjentów z PBC występuje również podwyższony poziom aminotransferaz, takich jak aminotransferaza asparaginianowa (AST) i alaninowa (ALT). Podwyższony poziom AST i ALT, występujący z podwyższonym poziomem immunoglobulin w klasie IgG, może odzwierciedlać intensywność śródmiąższowego zapalenia wątroby i martwicy tkanek wątroby.

Wywiad z pacjentem, badanie fizykalne i USG jamy brzusznej

W diagnostyce PBC bardzo ważny jest wywiad z pacjentem, m.in. na temat występowania u niego chorób współistniejących z PBC, takich jak:

• choroba Hashimoto (autoimmunizacyjne zapalenie tarczycy)
• choroba Sjögrena, sicca syndrom (zespół suchego oka)
• celiakia
• twardzina układowa
• nieswoista choroba zapalna jelit (IBD)

Wywiad z pacjentem może przynieść wiele ważnych informacji na temat faktycznej przyczyny cholestazy. Długotrwałe narażenie na działanie chemikaliów, takich jak farby, oleje lub inne produkty naftowe czy też gazy przemysłowe, może prowadzić do wystąpienia pierwotnego stwardniającego zapalenia dróg żółciowych IgG4-zależnego (IgG4-SC). Bardzo często występuje także polekowe zapalenie wątroby (drug-induced liver injury, DILI), które spowodowane jest nadmiernym przyjmowaniem nie tylko leków, ale także preparatów ziołowych czy suplementów (anabolików, sterydów, środków przeczyszczających). Przyczyną przewlekłej cholestazy może być także choroba wątroby wynikająca z nadmiernego spożycia alkoholu – poalkoholowe zapalenie wątroby.

W badaniu fizykalnym stwierdzane są zmiany w wielkości narządów, takie jak hepatomegalia (powiększenie wątroby) i splenomegalia (powiększenie śledziony), które często występują równocześnie. Badanie pozwala także ocenić obecność objawów skórnych, takich jak zażółcenie skóry czy rumień na dłoniach i podeszwach stóp.

PBC nie powoduje zmian morfologicznych, które mogłyby być wykryte w podstawowym badaniu obrazowym USG. USG jamy brzusznej jest jednak rekomendowane jako metoda obrazowa wykonywana w pierwszej kolejności. Pozwala wykluczyć działanie czynników pozawątrobowych powodujących cholestazę, takich jak mechaniczna przyczyna niedrożności dróg żółciowych czy nieprawidłowości w pęcherzyku żółciowym.

Badania serologiczne

Kolejnym rekomendowanym przez EASL badaniem, które powinno zostać wykonane u pacjentów z przewlekłą cholestazą wewnątrzwątrobową, jest badanie autoprzeciwciał. U pacjenta powinna zostać przeprowadzona diagnostyka w kierunku obecności przeciwciał przeciwmitochondrialnych AMA (ang. antimitochondrial antibodies) oraz przeciwjądrowych ANA (ang. antinuclear antibodies). Przeciwciała AMA występują u ponad 90% pacjentów z PBC. O PBC świadczy obecność przeciwciał AMA IIFT w mianie >1:40 lub wykrycie przeciwciał AMA innymi metodami monospecyficznymi, takimi jak ELISA lub blot. Obecność przeciwciał AMA oraz wykrycie innych nieprawidłowości w testach biochemicznych wystarczy do postawienia diagnozy, jaką jest pierwotne zapalenie dróg żółciowych.

Charakterystyczne dla pacjentów z PBC jest także występowanie przeciwciał ANA o typie świecenia „błona jądrowa” (gp210, p62) i „nuclear dots” (sp100, PML, SUMO1/2). Rekomendowaną metodą oceny tych autoprzeciwciał jest IIFT i/lub monospecyficzny test ELISA lub blot. Przeciwciała ANA występują u ok. 30% chorych.

Poszerzenie diagnostyki obrazowej

U pacjentów z cholestazą o nieznanej przyczynie EASL rekomenduje wykonanie cholangiopankreatografii metodą rezonansu magnetycznego (magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP). Jest to bezpieczna i dokładna metoda obrazowa, pozwalająca ocenić stan zewnątrz- i wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych. Metodą alternatywną może być ultrasonografia endoskopowa (EUS).

Biopsja wątroby

Biopsja wątroby powinna być wykonana dopiero wtedy, gdy wszystkie poprzednie kroki diagnostyczne nie ustaliły jednoznacznej przyczyny przewlekłej cholestazy wewnątrzwątrobowej.

Badania genetyczne

Przewlekła cholestaza może mieć także podłoże genetyczne i zwana jest wtedy postępującą rodzinną cholestazą wewnątrzwątrobową (ang. progressive familial intrahepatic cholestasis, PFIC). Za występowanie cholestazy o podłożu genetycznym odpowiedzialne są m.in. mutacje w genach ATP8B1, ABCB11 i ABCB4, kodujących białka transportowe komórek wątrobowych.

 

EASL rekomenduje: przeprowadzenie szczegółowego wywiadu z pacjentem oraz badań fizykalnych, jeżeli wyniki badań biochemicznych wskazują na cholestatyczną chorobę wątroby badaniem obrazowym wykonanym w pierwszej kolejności powinno być badanie ultrasonograficzne (USG), by zróżnicować cholestazę zewnątrzwątrobową od wewnątrzwątrobowej wykonanie badań serologicznych w kierunku obecności specyficznych dla PBC przeciwciał AMA i ANA metodą IIFT u pacjentów z cholestazą o niewyjaśnionej przyczynie wykonanie cholangiopankreatografii metodą rezonansu magnetycznego (MRCP) lub ultrasonografii endoskopowej (EUS) rozważenie biopsji wątroby, po wykonaniu skriningu serologicznego i obrazowego, u pacjentów z wciąż niewyjaśnioną przyczyną cholestazy wewnątrzwątrobowej przeprowadzenie badań genetycznych w kierunku dziedzicznych zespołów cholestatycznych u pacjentów, u których jest to klinicznie uzasadnione zdiagnozowanie PBC u osób dorosłych z cholestazą na podstawie podwyższonego poziomu ALP i obecności przeciwciał AMA w mianie >1:40 zdiagnozowanie PBC u pacjentów AMA-negatywnych z cholestazą na podstawie obecności przeciwciał ANA o typie świecenia „błona jądrowa” (gp210) lub „nuclear dots” (sp100) metodą IIFT lub ELISA nie powinno wykonywać się biopsji wątroby w diagnostyce PBC, chyba że w surowicy pacjenta brak jest specyficznych dla PBC przeciwciał, podejrzewa się współistnienie AIH lub NASH albo obecność innych współistniejących chorób systemowych sama obecność przeciwciał AMA nie jest wystarczająca do postawienia diagnozy PBC; u pacjentów AMA-pozytywnych z prawidłowymi wynikami badań wątrobowych wskazane jest monitorowanie parametrów biochemicznych raz do roku