Wywiad z dr hab. n. med. Edytą Szymańską, uznaną specjalistką w dziedzinie gastroenterologii i pediatrii. Jako adiunkt w Klinice Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii w Instytucie „Pomnik – Centrum Zdrowia Dziecka”łączy pracę naukową z działalnością dydaktyczną i kliniczną, angażując się zarówno w badania, jak i w opiekę nad pacjentami.

Nieswoiste choroby zapalne jelit (IBD) obejmują przede wszystkim chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD) oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC). Wczesne rozpoznanie u dzieci jest szczególnie trudne, ponieważ objawy bywają niespecyficzne i mogą przypominać inne schorzenia. Jakie objawy kliniczne mogą sygnalizować konieczność pogłębionej diagnostyki i powinny skłaniać pediatrów oraz lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej do skierowania dziecka do gastroenterologa?

Choroba Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejące zapalenie jelita grubego to dwa podstawowe typy nieswoistych chorób zapalnych jelit. Uwzględnia się także IBDU (inflammatory bowel disease unclassified), czyli postać rozpoznawaną u pacjentów, u których występują cechy IBD, ale brak kryteriów pozwalających jednoznacznie zaklasyfikować chorobę jako CD lub UC. Dodatkowo wyróżnia się early onset IBD (EO-IBD) oraz very early onset IBD (VEO-IBD), czyli wczesne i bardzo wczesne postaci tych chorób, które uznaje się za częściowo odrębne jednostki chorobowe, ponieważ przebiegają w sposób odmienny od klasycznych postaci IBD.

Trzeba pamiętać, że specyfika chorowania u dzieci – nie tylko w przypadku nieswoistych chorób zapalnych jelit – polega na tym, że typowe, „książkowe” objawy występują u nich rzadko. Najbardziej charakterystycznymi symptomami IBD są biegunka z domieszką krwi (zwłaszcza w przebiegu wrzodziejącego zapalenia jelita grubego) oraz bóle brzucha. U dzieci jednak szczególnie niepokojące są objawy związane ze wzrastaniem i rozwojem:  zahamowanie przyrostu masy ciała, spowolnienie tempa wzrostu czy wtórne odchylenia w siatkach centylowych. Jeżeli dziecko przestaje prawidłowo przybierać na wadze i zaczyna odbiegać od norm rozwojowych, stan ten zawsze wymaga pełnej diagnostyki gastroenterologicznej.

Jeśli chodzi o badania laboratoryjne, charakterystycznymi odchyleniami są przede wszystkim wskaźniki stanu zapalnego: podwyższona leukocytoza oraz zwiększone CRP i OB. W nieswoistych chorobach zapalnych jelit świadczą one o przewlekłym procesie zapalnym. Często obserwuje się również trombocytozę i cechy zespołu złego wchłaniania, które mogą przypominać obraz celiakii. Bardzo charakterystycznym objawem jest niedokrwistość, najczęściej z niedoboru żelaza, wynikająca zarówno z przewlekłego stanu zapalnego, jak i z utraty krwi. Są to sygnały, które zawsze wymagają dalszej weryfikacji i przeprowadzenia odpowiedniej diagnostyki.

Jakie są obecnie zalecane schematy diagnostyczne w przypadku podejrzenia IBD u dzieci? Czy dostrzega Pani Doktor obszary, w których praktyka kliniczna odbiega od oficjalnych rekomendacji lub wymaga szczególnej czujności?

W praktyce klinicznej posługujemy się wytycznymi ECCO (European Crohn’s and Colitis Organisation – Europejska Organizacja Choroby Leśniowskiego-Crohna i Wrzodziejącego Zapalenia Jelita Grubego) oraz ESPGHAN (European Society for Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition – Europejskie Towarzystwo Gastroenterologii, Hepatologii i Żywienia Dzieci).

Złotym standardem rozpoznania IBD – o czym należy pamiętać – jest badanie histopatologiczne wycinków pobranych podczas endoskopii. Żadna inna metoda nie pozwala na jednoznaczne potwierdzenie choroby; pozostałe badania mogą jedynie ją sugerować. Sama endoskopia (gastroskopia czy kolonoskopia), bez pobrania materiału histopatologicznego, nie stanowi podstawy rozpoznania. Kluczowy jest zawsze wynik badania patomorfologicznego.

Diagnostykę prowadzimy zgodnie z tzw. drabiną diagnostyczną. Pierwszym etapem jest dokładnie zebrany wywiad, obejmujący także wywiad rodzinny oraz informacje o odbytych podróżach. Na tym etapie zawsze należy wykluczyć etiologię zakaźną – to bardzo istotne i zwykle wymaga odpowiednich badań mikrobiologicznych. W wywiadzie rodzinnym pytamy nie tylko o choroby przewodu pokarmowego i IBD, lecz także o choroby autoimmunizacyjne. Jako jeden z możliwych czynników etiologicznych IBD wymienia się bowiem podłoże autoimmunizacyjne. Dlatego ważne są informacje o występujących w rodzinie chorobach, które mogą wydawać się niezwiązane, np. łuszczycy czy autoimmunologicznych chorobach tarczycy. Podsumowując, wywiad powinien być zebrany bardzo starannie – nie tylko pod kątem dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, ale również potencjalnych czynników zakaźnych, odbytych podróży i obciążeń rodzinnych.

Drugim etapem są badania laboratoryjne – zarówno z krwi, jak i z kału. W surowicy najczęściej ocenia się parametry stanu zapalnego: CRP, OB, leukocytozę, a także obecność niedokrwistości, które bardzo często towarzyszą nieswoistym chorobom zapalnym jelit.

W przypadku badań z kału, oprócz konieczności wykonania posiewów w celu wykluczenia etiologii zakaźnej, podstawowym markerem przesiewowym jest kalprotektyna. Jest to wskaźnik stanu zapalnego i zwiększonej przepuszczalności jelit. Należy jednak pamiętać, że podwyższona kalprotektyna nie jest jednoznaczna z rozpoznaniem IBD – informuje jedynie o obecności stanu zapalnego w jelitach, którego przyczyny mogą być bardzo różne.

Norma stężenia kalprotektyny w kale wynosi do 50 µg/g. W praktyce klinicznej przyjmuje się jednak, że wartości powyżej 200 µg/g stanowią wskazanie do wykonania badania endoskopowego.

Następnie przechodzimy do badań inwazyjnych, takich jak gastroskopia i kolonoskopia. W przypadku pierwotnej diagnostyki konieczne jest wykonanie pełnej endoskopii przewodu pokarmowego, a nie tylko kolonoskopii, ponieważ choroba Leśniowskiego-Crohna może obejmować cały przewód pokarmowy – od jamy ustnej aż po odbyt. Niezbędne jest również pobranie wycinków do badania histopatologicznego, gdyż tylko ono pozwala na ustalenie ostatecznego rozpoznania.

Zgodnie z wytycznymi ECCO należy pamiętać, że najczęstszą lokalizacją choroby Leśniowskiego-Crohna u dzieci jest dystalny odcinek jelita cienkiego. Jest on trudno dostępny w trakcie gastroskopii i kolonoskopii, dlatego w przypadku wątpliwości diagnostycznych zaleca się wykonanie rezonansu magnetycznego jelit, co pozwala lepiej ocenić ten obszar i ułatwia różnicowanie między podtypami nieswoistych chorób zapalnych jelit.

Taki schemat stanowi podstawowy algorytm diagnostyczny stosowany przy ustalaniu pierwotnego rozpoznania.

Rola biomarkerów, takich jak kalprotektyna, w diagnostyce IBD u dzieci jest coraz częściej podkreślana. Jakie miejsce zajmują one w codziennej praktyce – czy mogą zastąpić badania endoskopowe, czy raczej stanowią narzędzie wspomagające decyzje diagnostyczne?

Badanie stężenia kalprotektyny w kale stosuje się jako test przesiewowy. Pomaga ono odróżnić pacjentów wymagających wykonania badań endoskopowych od osób, u których nie jest to konieczne.

Jeśli wynik jest bardzo wysoki, endoskopia jest bezwzględnie wskazana. W przypadku umiarkowanego podwyższenia można rozważyć dalszą diagnostykę różnicową, np. testy oddechowe w kierunku nietolerancji pokarmowych, alergii czy innych zaburzeń. Natomiast wartości przekraczające 200 µg/g – a u pacjentów ze świeżym rozpoznaniem IBD sięgające często nawet tysięcy – stanowią jednoznaczne wskazanie do wykonania badania endoskopowego.

Rozwój pediatrii w ostatnich latach przyniósł dostęp do nowoczesnych terapii, takich jak leki biologiczne, które otworzyły nowe możliwości leczenia przewlekłych chorób zapalnych. Jest to szczególnie ważne w przypadku dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna, u których często obserwuje się zaburzenia wzrastania i opóźnienie dojrzewania. Które strategie terapeutyczne uważa Pani Doktor za najskuteczniejsze w minimalizowaniu tych konsekwencji?

Tutaj również obowiązują wytyczne ECCO i ESPGHAN. Do niedawna podstawowym schematem leczenia była terapia step-up – rozpoczynano od leków najłagodniejszych, stopniowo przechodząc do silniejszych, o większej skuteczności. Nowe rekomendacje, obowiązujące od 2020 roku, podkreślają jednak rolę strategii top-down, czyli wcześniejszego wprowadzania leków najsilniejszych i najbardziej ukierunkowanych. Wybór terapii zależy od aktywności choroby w momencie rozpoznania, jej dalszego przebiegu oraz obecności powikłań.

Nieswoiste choroby zapalne jelit mają złożone podłoże. Nie znamy jednej przyczyny – ich etiologia jest wieloczynnikowa. Obejmuje zarówno predyspozycje genetyczne (choć nie są to choroby monogenowe) oraz zaburzenia mikrobioty jelitowej i układu odpornościowego, jak i wpływ czynników środowiskowych, w tym diety i stylu życia. Wiadomo, że choroby te częściej występują w dużych miastach oraz w krajach wysoko rozwiniętych, takich jak państwa Europy Zachodniej czy Ameryki Północnej.

W związku z tym nie jesteśmy w stanie wyleczyć pacjenta. Celem leczenia jest osiągnięcie i jak najdłuższe utrzymanie pełnej, głębokiej remisji, obejmującej nie tylko ustąpienie objawów klinicznych, lecz także normalizację parametrów laboratoryjnych i brak zmian endoskopowych.

Obecnie podstawowym sposobem leczenia łagodnych i umiarkowanych postaci choroby Leśniowskiego-Crohna jest leczenie żywieniowe. Do niedawna opierało się ono głównie na metodzie total enteral nutrition (całkowite żywienie enteralne), w której pacjent otrzymuje wyłącznie specjalny preparat (np. Modulen), bez możliwości stosowania tradycyjnej diety. Obecnie jednak coraz więcej badań wskazuje, że dieta tradycyjna, uzupełniona preparatami żywieniowymi, może być równie skuteczna. Być może w najnowszych wytycznych całkowite żywienie enteralne przestanie być jedyną rekomendowaną metodą.

Trzeba pamiętać, że pełne żywienie enteralne jest trudne do stosowania, zwłaszcza u dzieci – wymaga bowiem wyłącznego przyjmowania płynnego preparatu, często o mało atrakcyjnym smaku, bez możliwości spożywania innych pokarmów. Dlatego też rozwój metod łączących żywienie specjalistyczne ze zdrową, tradycyjną dietą stanowi ważny krok w kierunku poprawy komfortu pacjentów.

Drugą grupę leków stosowanych w terapii stanowią leki immunosupresyjne, takie jak azatiopryna, merkaptopuryna czy metotreksat. Są one jednak obciążone znacznymi działaniami niepożądanymi. Mogą powodować mielosupresję (hamowanie czynności szpiku), zwiększając ryzyko leukopenii i neutropenii, a przy wieloletnim stosowaniu – także rozwój nowotworów, np. chłoniaków. Z tego względu obecnie staramy się odchodzić od rutynowego stosowania tych leków. Wykorzystuje się je głównie jako terapię pomostową przed włączeniem leczenia biologicznego. To właśnie leki biologiczne zrewolucjonizowały podejście do terapii chorób autoimmunologicznych oraz nieswoistych chorób zapalnych jelit, wyznaczając nowy standard w leczeniu tych schorzeń.

Obecnie, niestety, jeśli chodzi o leki biologiczne zarejestrowane dla dzieci i dostępne w programach lekowych finansowanych przez NFZ, dysponujemy jedynie infliksymabem i adalimumabem, czyli lekami anty-TNF-α. TNF-α (czynnik martwicy nowotworów alfa) jest uznawany za kluczową cytokinę prozapalną, która odgrywa zasadniczą rolę w wywoływaniu i podtrzymywaniu stanu zapalnego w jelitach.

Poza nimi istnieją również leki o innym mechanizmie działania, m.in. ustekinumab (przeciwciało anty-IL-12/23) i wedolizumab (przeciwciało antyintegrynowe). W pediatrii stosuje się je jednak głównie w sytuacjach szczególnych – jako tzw. leczenie ratunkowe, gdy standardowe metody okazują się nieskuteczne.

Warto podkreślić, że u pacjentów dorosłych dostępność terapii jest znacznie szersza – w programach lekowych dla choroby Leśniowskiego-Crohna zarejestrowanych jest już 5 leków biologicznych, a w przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego aż 7. To ogromna różnica w porównaniu z leczeniem pediatrycznym. Wśród tych terapii znajdują się również leki małocząsteczkowe. Obecnie praktycznie każdą cytokinę i wiele innych cząsteczek bada się jako potencjalne cele terapeutyczne, dlatego pole badań i możliwości leczenia IBD dynamicznie się rozwijają.

W przypadku wrzodziejącego zapalenia jelita grubego rola diety jest istotna, ale nie tak duża jak w chorobie Leśniowskiego-Crohna. Obecnie nie ma jeszcze ustandaryzowanych protokołów dietetycznych, choć prowadzone są badania nad specjalnymi dietami dla chorych na UC.

Podstawową grupę leków stanowią 5-aminosalicylany, przede wszystkim mesalazyna. Stosuje się je u pacjentów z łagodną i umiarkowaną postacią choroby. W cięższych postaciach włącza się także leki immunosupresyjne. Charakterystyczne dla UC (podobnie jak dla choroby Leśniowskiego-Crohna) jest to, że choroba przebiega z okresami remisji i zaostrzeń, dlatego w fazach zaostrzenia konieczne bywa intensyfikowanie leczenia – zwiększanie dawek, modyfikacja terapii, włączanie dodatkowych leków.

W zaostrzeniach stosuje się również glikokortykosteroidy – ogólnoustrojowo lub miejscowo. Należy jednak pamiętać, że są one przeznaczone wyłącznie do krótkotrwałego przyjmowania i nie powinny być używane przewlekle.

Podobnie jak w chorobie Leśniowskiego-Crohna, dostępne są również leki biologiczne, przede wszystkim anty-TNF-α (infliksymab, adalimumab), a także wedolizumab (antyintegrynowy) oraz ustekinumab (anty-IL-12/23). To na razie podstawowy wachlarz terapeutyczny w pediatrii.

Na świecie prowadzi się jednak bardzo wiele badań klinicznych i można oczekiwać, że w niedługim czasie w leczeniu dzieci z UC pojawi się szersza gama leków biologicznych i małocząsteczkowych, tak jak w przypadku pacjentów dorosłych.

Czy mogłaby Pani Doktor podzielić się historią pacjenta pediatrycznego z IBD, która w Pani praktyce szczególnie uwydatniła złożoność procesu diagnostycznego lub terapeutycznego?

Choć nie mam tu konkretnych przykładów, warto podkreślić, że sytuacja lekarzy zajmujących się dziećmi jest znacznie trudniejsza niż w przypadku pacjentów dorosłych. Wynika to z faktu, że dzieci nie chorują „książkowo” – objawy często są nietypowe, mniej charakterystyczne i wymagają większej czujności diagnostycznej.

Pod opieką mamy również niemowlęta, a wczesne i bardzo wczesne postacie nieswoistych chorób zapalnych jelit (EO-IBD i VEO-IBD) mogą ujawniać się już w tym wieku. Często pojawia się pytanie, czy tak małe dziecko może zachorować i czy wykonuje się u niego badania endoskopowe. Odpowiedź brzmi: niestety tak – w razie wskazań diagnostycznych endoskopia u niemowląt jest konieczna.

Wiadomo, że zakażenie Clostridioides difficile często komplikuje przebieg IBD i utrudnia leczenie. Mieliśmy pacjenta z nawracającym zakażeniem C. difficile, które nie reagowało na farmakoterapię mimo wielu zastosowanych schematów. Stan chorego nie pozwalał nawet na włączenie terapii biologicznej. Ostatecznie zastosowano przeszczep mikrobioty jelitowej – jedną z dostępnych metod leczenia. Polega on na podaniu, najczęściej endoskopowo lub przez sondę, odpowiednio przebadanej mikrobioty pochodzącej od zdrowych dawców. Dopiero po dwóch kursach udało się skutecznie wyeradykować zakażenie.

Był to pacjent z ciężką niedokrwistością, znacznymi niedoborami masy ciała i wtórnie zahamowanym wzrastaniem. Obecnie jest w trakcie leczenia biologicznego, regularnie przychodzi na badania kontrolne – dziś to zdrowy, wysoki, dobrze zbudowany nastolatek, uczeń liceum. Patrząc na niego, widać wyraźnie, jak ogromną różnicę może zrobić odpowiednia terapia – dzieci rosną i funkcjonują jak ich rówieśnicy.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Aleksandra Świgut