Wywiad z prof. Josepem Dalmau, profesorem ICREA w IDIBAPS – Hospital Clínic, Uniwersytet w Barcelonie, profesorem neurologii (Adjunct Professor) na Uniwersytecie Pensylwanii

Profesor Josep Dalmau, światowej sławy neurolog, którego odkrycia zrewolucjonizowały rozumienie autoimmunologicznych chorób mózgu – opowiada o kulisach identyfikacji przeciwciał anty-NMDAR, ewolucji diagnostyki i terapii oraz o tym, dokąd zmierza współczesna neuroimmunologia. Wywiad ten pokazuje, że obserwacje przy łóżku pacjenta mogą prowadzić do fundamentalnych przełomów w nauce.

Panie Profesorze, Pańskim przełomowym osiągnięciem było odkrycie i scharakteryzowanie nowej kategorii autoimmunologicznych chorób mózgu, w szczególności autoimmunologicznego zapalenia mózgu z przeciwciałami przeciw receptorowi NMDA (zapalenia anty-NMDAR). Czy mógłby Pan przybliżyć nam ten moment? Co wzbudziło Pańską ciekawość i doprowadziło do tego przełomowego odkrycia?

To tak naprawdę splot kilku czynników. Po pierwsze, miałem za sobą wiele lat pracy z pacjentami z autoimmunologicznymi zaburzeniami neurologicznymi wywołanymi nowotworami, czyli z zespołami paranowotworowymi. Po drugie, nasz zespół wypracował możliwości identyfikacji związanych z nimi rodzajów odpowiedzi immunologicznych i autoprzeciwciał. Po trzecie, zaczęliśmy obserwować pacjentów, którzy przypominali klinicznie przypadki zespołów paranowotworowych, ale pod wieloma względami byli nietypowi: nie mieli znanych przeciwciał paranowotworowych, nie wykazywali obecności nowotworu lub gdy nowotwór był obecny, miał on nietypowy charakter, np. był to potworniak.

U tych pacjentów odnotowaliśmy charakterystyczny wzorzec reaktywności w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) i surowicy, zarówno na tkankach, jak i na powierzchni hodowanych neuronów, a także wyraźną odpowiedź kliniczną na empiryczną immunoterapię. Wszystkie te elementy razem doprowadziły nas do rozpoznania, że obserwujemy zupełnie nowy proces chorobowy.

Czy mógłby Pan w prostych słowach wyjaśnić patomechanizm autoimmunologicznego zapalenia mózgu z przeciwciałami anty-NMDAR?

Jest to choroba, w której u pacjentów – najczęściej młodych kobiet i dzieci – rozwijają się autoprzeciwciała skierowane przeciwko podjednostce GluN1 receptora glutaminianu typu NMDA (NMDAR). Przeciwciała te wiążą się z zewnątrzkomórkowymi epitopami receptora, wywołując istotne zmiany strukturalne i funkcjonalne. W konsekwencji u chorych rozwija się charakterystyczny zespół objawów, obejmujący zwykle psychozę, zmiany zachowania, zaburzenia snu, napady padaczkowe, ruchy mimowolne oraz dysautonomię – z epizodami tachykardii-bradykardii lub hipowentylacji.

Choroba może być wywołana obecnością nowotworu, najczęściej potworniaka jajnika. Przy właściwym leczeniu – immunoterapii i, jeśli jest to zasadne, usunięciu guza – u większości pacjentów obserwuje się znaczną, choć często stopniową poprawę stanu klinicznego.

Wzajemne oddziaływanie układu immunologicznego i mózgu stało się kluczowym tematem współczesnej medycyny. W jaki sposób odkrycie przeciwciał anty-NMDAR wpłynęło na nasze szersze rozumienie neuroimmunologii?

Jest to zaburzenie ośrodkowego układu nerwowego, w którym autoprzeciwciała jednoznacznie odgrywają patogenną rolę, wywołując objawy poprzez istotne zaburzenia na poziomie synaptycznym i obwodów neuronalnych. Badania wykazały, że komórki B i komórki plazmatyczne mogą przenikać do ośrodkowego układu nerwowego i uczestniczyć w lokalnej produkcji przeciwciał.

Antygen docelowy – receptor NMDA – pełni kluczowe funkcje w neuroprzekaźnictwie pobudzającym oraz plastyczności synaptycznej, stanowiąc podstawę takich procesów jak formowanie pamięci czy zachowanie. Modele komórkowe i zwierzęce potwierdziły zaburzenia funkcji tych receptorów wywoływane przez przeciwciała, a wpływ tych badań okazał się wielodyscyplinarny. Mechanizmy autoimmunologiczne zaczęły być postrzegane jako istotne przyczyny objawów psychiatrycznych i innych manifestacji, w przypadku których wcześniej nie podejrzewano tła immunologicznego.

Nowsze modele zwierzęce podkreśliły również znaczenie mikrogleju oraz głębokich węzłów chłonnych szyjnych w podtrzymywaniu, a być może także nasilaniu odpowiedzi immunologicznej.

W jaki sposób dostępność testów diagnostycznych w kierunku przeciwciał anty-NMDAR zmieniła praktykę kliniczną?

Bardziej istotne niż same testy diagnostyczne okazało się rozpoznanie charakterystycznych objawów klinicznych choroby, które następnie kierują lekarza do wykonania odpowiednich badań potwierdzających. W przeciwieństwie do wielu innych sytuacji klinicznych, w których badania są często zlecane bez wyraźnego podejrzenia, w tym przypadku testy diagnostyczne wykonuje się zazwyczaj dopiero po rozpoznaniu typowego obrazu klinicznego.

Jak z perspektywy neurologa zmieniły się strategie terapeutyczne od czasu Pańskiego odkrycia?

Zrozumienie tych chorób oraz ich mechanizmów patofizjologicznych umożliwiło szybszą diagnostykę, wcześniejsze wdrażanie immunoterapii ukierunkowanych na przeciwciała i komórki produkujące przeciwciała, a także lepszą identyfikację czynników wyzwalających chorobę. Rokowanie różni się w zależności od konkretnego zaburzenia.

Obecnie leczenie nadal opiera się na stopniowym zwiększaniu intensywności immunoterapii (eskalacji), jednak ta przebiega szybciej, a niektóre terapie – takie jak leki anty-CD20 – są coraz częściej stosowane już w leczeniu pierwszego rzutu. Ponadto trwające badania kliniczne obejmują interwencje oparte na kluczowych mechanizmach immunologicznych zaangażowanych w te choroby.

Jakie obszary współczesnych badań nad przeciwciałami antyneuronalnymi i autoimmunologicznym zapaleniem mózgu uważa Pan za najbardziej ekscytujące?

Z klinicznego punktu widzenia postęp jest wyraźny w kilku kluczowych obszarach. Prowadzone badania dostarczają coraz bardziej szczegółowych opisów manifestacji klinicznych, obejmujących zaburzenia snu, napady padaczkowe, zaburzenia świadomości oraz objawy psychiatryczne. Równolegle trwają prace nad zrozumieniem roli określonych celów immunologicznych – takich jak receptor NMDA – w funkcjach pamięci roboczej oraz innych procesach poznawczych, zarówno w warunkach prawidłowych, jak i patologicznych. Jednocześnie badania pogłębiają wiedzę na temat immunobiologii tych schorzeń – na poziomie układowym i w obrębie ośrodkowego układu nerwowego – oraz oceniają nowe strategie terapeutyczne, w tym przeciwciała monoklonalne, a potencjalnie także terapie z wykorzystaniem komórek CAR-T w wybranych przypadkach.

Z perspektywy nauk podstawowych istotne postępy dotyczą mechanizmów zależnych od klasy przeciwciał, takich jak IgG1 versus IgG4, czy różnic w glikozylacji fragmentu Fc przeciwciał, a także neurobiologicznych konsekwencji zależnych od antygenu docelowego. Niektóre cele immunologiczne, w tym NMDAR, LGI1, AMPAR czy GABA_AR, wykazują potencjalnie odwracalne efekty, natomiast inne – jak IgLON5 – nie. Badania coraz lepiej wyjaśniają immunobiologię tych chorób, podkreślając rolę komórek B, komórek plazmatycznych, mikrogleju oraz głębokich węzłów chłonnych szyjnych. Najnowsze modele eksperymentalne pozwalają wyjaśniać różne objawy i mechanizmy chorobowe, jednocześnie eksplorując nowe możliwości terapeutyczne.

W chorobie IgLON5 szczególnie interesującym i intensywnie badanym obszarem pozostaje sposób, w jaki proces autoimmunologiczny prowadzi do neurodegeneracji i odkładania neuronalnego białka tau.

Na koniec – jakie przesłanie chciałby Pan przekazać młodym badaczom i klinicystom, których inspiruje Pańska praca?

Nie wszystko zostało jeszcze odkryte – nawet w codziennej praktyce klinicznej. Traktujcie te choroby jako znakomite modele badań translacyjnych, w których uważna obserwacja pacjenta może prowadzić do kluczowych wniosków naukowych. Myślcie krytycznie i nie obawiajcie się podważać utrwalonych przekonań, jeżeli dane – albo intuicja – podpowiadają coś innego. Kierujcie się ciekawością i pasją, nawet jeśli otoczenie podchodzi do tego z dystansem. Z czasem przekonacie się, że ta droga była nie tylko właściwa, ale wręcz niezbędna, by dojść do odkryć, których mieliście dokonać.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Katarzyna Buska-Mach

Professor Dalmau and Anti-NMDAR: How One Discovery Transformed Neurology and Psychiatry

Interview with Professor Josep Dalmau, ICREA Professor at IDIBAPS – Hospital Clinic, University of Barcelona, Adjunct Professor of Neurology at University of Pennsylvania

World-renowned neurologist Professor Josep Dalmau, whose discoveries have revolutionized our understanding of autoimmune brain diseases, discusses the origins of the anti-NMDAR antibody discovery, the evolution of diagnostics and treatment, and the future direction of modern neuroimmunology. This interview reveals how careful bedside observations can lead to fundamental scientific breakthroughs.

Professor Dalmau, your landmark achievement is the discovery and characterisation of a new category of autoimmune brain diseases, in particular Anti‑NMDA receptor encephalitis (anti-NMDAR encephalitis). Could you take us back to that time? What sparked your curiosity and led to this groundbreaking discovery?

It was really the convergence of several factors. First, I had accumulated many years of experience with patients who had cancer-triggered autoimmune neurological disorders, or paraneoplastic syndromes. Second, our group had developed the capability to identify the associated immune responses and autoantibodies. And third, we began to see patients who appeared to have paraneoplastic disorders but were atypical in several ways: they lacked known paraneoplastic antibodies, had no detectable tumors, or, when tumors were present, they were unusual–such as teratomas.

In these patients, we noted a distinct pattern of CSF and serum reactivity on tissue and on the surface of cultured neurons, as well as a clear clinical response to empirical immunotherapy. All of these elements together led us to recognize that we were observing something new.

For our readers in the field of laboratory diagnostics, could you explain in simple terms the pathomechanism of anti-NMDAR encephalitis?

This is a disorder in which patients–most often young women and children–develop autoantibodies against the GluN1 subunit of the NMDA-type glutamate receptor. These antibodies bind to extracellular epitopes on the receptor, inducing major structural and functional alterations. As a result, patients develop a characteristic syndrome that commonly includes psychosis, behavioral changes, sleep disturbances, seizures, abnormal movements, and dysautonomia such as episodes of tachycardia–bradycardia or hypoventilation.

The disease can be triggered by an underlying tumor, most typically an ovarian teratoma. With appropriate treatment–immunotherapy and, when relevant, tumor removal–most patients experience substantial, though often gradual, improvement.

The interplay between the immune system and the brain has become a central topic in modern medicine. How has the discovery of anti-NMDAR antibodies influenced our broader understanding of neuroimmunology?

It is a central nervous system disorder in which autoantibodies play a clearly pathogenic role, driving symptoms through significant alterations at both synaptic and circuit levels. Studies have shown that B cells and plasma cells can enter the CNS and contribute to local antibody production.

The target antigen–the NMDA receptor–has essential roles in excitatory neurotransmission and synaptic plasticity, and is fundamental to processes such as memory formation and behavior. Cell-based and animal models have confirmed the antibody-mediated dysfunction of these receptors, and the impact of this research has been multidisciplinary. It has brought autoimmune mechanisms to the forefront as causes of psychiatric symptoms and other manifestations that were previously not suspected to be immune-mediated.

More recent animal models have also highlighted the importance of microglia and deep cervical lymph nodes in sustaining and possibly amplifying the immune response.

How has the availability of diagnostic tests for anti-NMDAR antibodies changed clinical practice?

More important than the diagnostic tests, has been the recognition of the disease’s clinical manifestations, which then guide confirmation through testing. Unlike many other clinical scenarios, where tests are often ordered without a clear suspicion, in this case, diagnostic tests are typically performed only after the characteristic clinical features have been recognized.

From a neurologist’s perspective, how have treatment strategies evolved since your initial discovery?

Understanding these diseases and their underlying mechanisms has enabled more rapid diagnosis, earlier initiation of immunotherapies targeting antibodies and antibody-producing cells, and better identification of underlying triggers. Prognosis varies depending on the specific disorder. Currently, treatment still follows an immunotherapy escalation approach, but escalation occurs more rapidly, and certain therapies–such as anti-CD20 agents–are increasingly being used as first-line treatments. In addition, ongoing clinical trials are exploring interventions based on the key immunological mechanisms involved.

What do you see as the most exciting areas of current research related to anti-neuronal antibodies and autoimmune encephalitis?

From a clinical standpoint, progress is notable in several areas. Investigations are providing increasingly detailed descriptions of the clinical manifestations, including sleep disturbances, seizures, impaired consciousness, and psychiatric symptoms. Research is also focusing on understanding the role of specific targets, such as NMDAR, in working memory and other cognitive functions in both health and disease. At the same time, studies are elucidating the immunobiology of these disorders, both systemically and within the CNS, and evaluating novel treatment strategies, including monoclonal antibodies and, potentially, CAR T-cell therapies for selected cases.

From a more basic science perspective, important insights emerge regarding mechanisms based on antibody type, such as IgG1 versus IgG4, or differences in Fc glycosylation, as well as the neurobiological consequences depending on the target antigen. Some immune targets, including NMDAR, LGI1, AMPAR, or GABAaR, exhibit potentially reversible effects, whereas others, such as IgLON5, do not. Studies are also clarifying the associated immunobiology, highlighting the roles of B cells, plasma cells, microglia, and deep cervical lymph nodes. Recent experimental models are helping to explain distinct symptoms and mechanisms while exploring new therapeutic approaches. In IgLON5 disease, how autoimmunity drives neurodegeneration, and the deposition of neuronal tau remains an exciting and actively investigated area.

Finally, what message would you like to share with young researchers and clinicians who are inspired by your work?

Not everything has been discovered–not even in the clinic. Consider these diseases as ideal models for translational research, where bedside observations can lead directly to fundamental insights. Be critical, and don’t be afraid to challenge dogmas when the evidence–or your intuition–suggests otherwise. Follow your curiosity and passion, even if colleagues or institutions raise an eyebrow. In time, you will see that the journey was not only worthwhile but essential to the discoveries you were meant to make.

Thank you for the interview!

Interviewed by: Katarzyna Buska-Mach