Wywiad z Doktor n. med. Anną Gut z Katedry i Kliniki Nefrologii Uniwersytetu Medycznego w Lublinie.

Hantawirusy wywołują u ludzi różne objawy kliniczne, w tym schorzenia o zróżnicowanym wskaźniku umieralności. Czy infekcje tymi wirusami są łatwe do rozpoznania? Kiedy należy je podejrzewać?

Ortohantawirusy w zależności od obszaru geograficznego powodują dwa zespoły chorobowe. Pierwszym jest hantawirusowy zespół płucno-sercowy (HCPS, ang. Hantavirus cardiopulmonary syndrome), który na szczęście nie występuje w Europie. Choroba przebiega z ciężką niewydolnością sercowo-oddechową oraz śmiertelnością ok. 40%. Co więcej, w tym zespole obserwowane były zakażenia pomiędzy ludźmi. Drugi to gorączka krwotoczna z zespołem nerkowym (HFRS, ang. hemorrhagic fever with renal syndrome), która występuje w Azji i Europie, czyli u nas. W Europie, w tym w Polsce, dominują dwa typy serologiczne wirusa: Puumala, który powoduje łagodniejsze zachorowania – typu nephropatia epidemica, oraz drugi – Dobrava-Belgrade przebiegający nieco ciężej, ze wskaźnikiem umieralności 12–15%.

Rozpoznanie zakażenia może nie być trudne, o ile mamy świadomość występowania takiej jednostki chorobowej, z jej charakterystycznym fazowym przebiegiem i objawami klinicznymi.

Pierwszym objawem – zarazem najbardziej, ale też i najmniej charakterystycznym – jest gorączka, która pojawia się nagle, jest trudna do obniżenia oraz towarzyszą jej objawy grypopodobne, bóle głowy, bóle mięśni. Tak jak wspomniałam, jest to bardzo charakterystyczny objaw, ponieważ pacjent wie, że jest chory, i potrafi bardzo dokładnie określić początek objawów. Nie jest on natomiast charakterystyczny, bo w ten sposób rozpoczyna się wiele chorób infekcyjnych, jak chociażby grypa lub COVID-19. Na wczesnym etapie pojawiają się również inne objawy. W Chinach, gdzie notuje się ok. 90% wszystkich światowych zachorowań, upowszechniony jest schemat rozpoznania na podstawie kilku objawów: 3 objawów zaczerwienienia – twarzy, dekoltu i klatki piersiowej (3 redness symptoms ) oraz 3 objawów bólowych (3 painful symptoms) – gałek ocznych, głowy i okolic lędźwiowych. Czasem gorączce towarzyszą objawy gastrologiczne – biegunka i wymioty, niekiedy dochodzi do zajęcia dróg oddechowych. Objawy te bywają mylnie interpretowane jako np. biegunka zakaźna, przy kaszlu pojawia się podejrzenie zapalenia płuc, w przypadku zaczerwienienia twarzy i klatki piersiowej myślimy o objawach alergicznych, bóle i zawroty głowy skłaniają do diagnostyki neurologicznej. Dopiero kiedy po kilku dniach, w kolejnej fazie choroby, zaczynają się objawy uszkodzenia nerek – zmniejszenie ilości oddawanego moczu, a w badaniach laboratoryjnych wzrost stężenia kreatyniny oraz białkomocz i krwinkomocz, możemy z dużym prawdopodobieństwem podejrzewać zakażenie wirusem Hanta.

W rozpoznaniu może nam pomóc również wywiad lekarski uwzględniający charakter pracy pacjenta, w tym ekspozycję na pył, który mógł być zanieczyszczony wydalinami i wydzielinami gryzoni zawierającymi cząsteczki wirusa. Typowy pacjent to młody, dotychczas zdrowy mężczyzna wykonujący zawód związany z przebywaniem na zewnątrz, np. żołnierz, pracownik budowlany, osoba sprzątająca lub remontująca stare obiekty, a także turysta. Bywają też i „ciekawsze” zawody, z którymi się spotkałam, np. szlifierz bursztynu lub kolekcjoner staroci. Kobiety również chorują, ale zdecydowanie rzadziej niż mężczyźni – być może z tzw. powodów behawioralnych, ponieważ tradycyjnie to mężczyźni częściej podejmują aktywności na zewnątrz. Dane literaturowe mówią, że u kobiet choroba przebiega ciężej.

Gorączka krwotoczna z zespołem nerkowym (HFRS) to stosunkowo mało znana jednostka chorobowa. Na co dzień prowadzi Pani ciekawe badania, które stały się podstawą Pani rozprawy doktorskiej. Czy mogłaby Pani opowiedzieć, co, w kontekście HFRS, znajduje się w centrum Pani zainteresowań?

Głównym celem mojej pracy było udowodnienie, że na terenie Lubelszczyzny możemy mieć zakażenia wirusem Hanta, czyli że zasięg występowania choroby może być szerszy, niż przypuszczamy. Do szpitala przyjmowani byli pacjenci z podejrzeniem kłębuszkowego zapalenia nerek z krwinkomoczem oraz nerczycowymi stężeniami białka w moczu, które w ciągu kilku dni ulegały zmniejszeniu do wartości prawidłowych, podobnie jak stężenia kreatyniny w surowicy. Doświadczenie pracy na Podkarpaciu, czyli na terenie, na którym występują te zakażenia, pozwoliło mi wysunąć hipotezę, że na Lubelszczyźnie również mamy te zakażenia. Hipoteza ta okazała się słuszna.

Jako nefrologa najbardziej interesuje mnie patogeneza zmian nerkowych. Objawy w zakażeniu wirusem Hanta wynikają ze zwiększonej przepuszczalności naczyń, zwłaszcza tych drobnych, z których zbudowane są delikatne struktury kłębuszków nerkowych. Wzrost ich przepuszczalności stanowi patogenezę choroby i skutkuje przedostawaniem się do moczu w początkowej fazie znacznych ilości białka oraz krwinek czerwonych, a więc objawy przejściowo przypominają zapalenie kłębuszków nerkowych. Występuje białkomocz o stężeniu ponadnerczycowym. Charakterystyczne jest jednak to, że białkomocz szybko –dosłownie w ciągu kilku dni – powraca do wartości prawidłowych, inaczej niż w kłębuszkowych zapaleniach nerek, z których żadne nie posiada takiej dynamiki. Naczynia kłębuszków nie ulegają trwałemu uszkodzeniu, a jedynie czasowo zmienia się struktura połączeń między komórkami śródbłonka oraz białek w błonie szczelinowatej. Szybkie ustąpienie białkomoczu i krwinkomoczu jest tego dowodem. Obecnie trwa dyskusja nad kwalifikacją tego typu zaburzeń, ponieważ generalnie HFRS jako typ uszkodzenia kwalifikowane jest jako ostre cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Pojawia się jednak coraz więcej publikacji, z których wynika, że morfologicznie tkanka śródmiąższowa nerki nie jest jedynym miejscem lokalizacji zapalenia i że w nerce rozwijają się również zmiany zapalne obejmujące struktury kłębuszków nerkowych – według niektórych badaczy zjawisko to występuje aż w ok. 30%. Rozstrzygające znaczenie miałaby oczywiście w tym przypadku biopsja nerki, wykonana w trakcie trwania białkomoczu. Jednakże ze względu na dobro pacjentów biopsja nie musi być rutynowo wykonywana. W praktyce przeprowadza się ją, wyłącznie jeśli choroba przebiega w sposób nietypowy, np. przedłuża się okres choroby i brak powrotu funkcji nerek.

Dane dotyczące liczby przypadków infekcji hantawirusami w Polsce są niedoszacowane – z czego to wynika? Jak wygląda diagnostyka laboratoryjna w kierunku infekcji hantawirusami?

Na podstawie danych z Państwowego Zakładu Higieny w Polsce do końca stycznia 2024 r. rozpoznano łącznie 242 przypadki HFRS. Jest to bardzo mało, w porównaniu np. do Niemiec, gdzie rocznie rozpoznawane jest od ok. 200 do 1700 przypadków.

Niedoszacowanie danych wynika z kilku powodów. Po pierwsze, z braku upowszechnienia diagnostyki – choroba nie może być rozpoznawana, jeśli nie są wykonywane i łatwo dostępne dla lekarzy badania laboratoryjne potwierdzające rozpoznanie.

Podstawową metodą diagnostyczną tych zakażeń są testy serologiczne opierające się na wykryciu swoistych przeciwciał przeciw hantawirusom w klasach IgM i IgG. Są to testy: ELISA, immunoblot oraz test immunofluorescencji pośredniej. W tym ostatnim teście, oprócz potwierdzenia zakażenia, uzyskujemy specyficzny dla danego serotypu wirusa wzór świecenia w mikroskopie fluorescencyjnym. Obecność przeciwciał może być wykryta już od początku choroby. Przeciwciała w klasie IgM zanikają po kilku miesiącach, przeciwciała IgG zostają na całe życie, co pozwala potwierdzić wystąpienie choroby w przeszłości. Dostępne są również testy wykrywające w surowicy tylko przeciwciała klasy IgM na wczesnym etapie choroby wykorzystujące metodę immunochromatograficzną. Odczyt wyniku następuje w ciągu 15 minut w specjalnym zminiaturyzowanym czytniku. Zaletą tych testów jest brak konieczności odsyłania krwi do laboratorium.

Świadomość występowania choroby obok dostępności badań to drugi problem. Niestety w Polsce choroba ta jest nadal mało znana i lekarze nie uwzględniają jej w diagnostyce różnicowej ostrego uszkodzenia nerek. Konieczne jest upowszechnienie wiedzy o HFRS.

A upowszechnieniu tej wiedzy nie sprzyja niestety typowe dla chorób wirusowych występowanie tzw. lat epidemii. Czyli choroby możemy nie zobaczyć przez kilka lat, po czym następuje rok, w którym pojawia się więcej zakażeń. W Polsce możemy już wyróżnić takie lata, w których wystąpiło więcej zakażeń, np. 2021 i 2023. Aby było jeszcze trudniej, choroba nie występuje jednakowo często we wszystkich porach roku. Zakażenia pojawiają się najczęściej na jesieni. Dlaczego? Otóż jesienią gryzonie migrują w kierunku siedzib ludzkich, co sprzyja występowaniu zakażeń. Wpływ ma również wiele czynników, których sobie nie uświadamiamy, związanych z klimatem, takich jak łagodna zima, która stwarza większe szanse przeżycia populacji gryzoni, a nawet tak odległe od medycyny zjawiska, jak co kilka lat pojawiające się większe owocowanie drzew nasiennych, np. buków. Orzeszki bukowe stanowią pożywienie dla gryzoni, a dostępność pożywienia jest istotnym czynnikiem, który ma wpływ na liczebność populacji.

Czy istnieją obecnie skuteczne metody leczenia zakażeń hantawirusami u ludzi? Czy infekcje te zawsze wymagają hospitalizacji?

Obecnie nie jest stosowany żaden lek działający przyczynowo na zakażenie wirusem Hanta. Leczenie choroby ma charakter wyłącznie objawowy uzależniony od ciężkości przebiegu.

W Chinach i Korei Południowej stosowana jest szczepionka przeciw wirusom Hantaan oraz Seoul. Uważa się, że nie byłaby ona skuteczna w Europie, ponieważ u nas dominują zakażenia typu Puumala i Dobrava-Belgrade.

Co do hospitalizacji to oczywiście nie wszystkie przypadki zakażenia wirusem Hanta muszą być leczone w szpitalu, zwłaszcza te przebiegające łagodnie. Takich jest podobno najwięcej, ale tak naprawdę to nie wiemy, ile ich jest, bo pozostają one niezdiagnozowane i leczone jak zwykła infekcja wirusowa na poziomie POZ. W sytuacji rozwinięcia się ostrego uszkodzenia nerek z podwyższoną kreatyniną, retencją mocznika i ciężkimi zaburzeniami elektrolitowymi konieczna jest hospitalizacja. Na pewno jako lekarz pracujący w Klinice Nefrologii widzę przypadki przebiegające najciężej, czyli takie, w których hospitalizacja jest niezbędna. U niektórych pacjentów konieczne jest czasowe leczenie dializami.

Czy może Pani podzielić się z nami ciekawym przypadkiem medycznym, w którym udało się potwierdzić HFRS?

W drugiej połowie ubiegłego roku udało się rozpoznać i potwierdzić sześć przypadków, z tego jeden okazał się niezwykle interesujący z kilku powodów. Po pierwsze mogliśmy prześledzić cały przebieg zakażenia, włącznie z okresem wczesnym, kiedy pacjent gorączkował, ponieważ do szpitala został skierowany nie z powodu niewydolności nerek, lecz objawów neurologicznych – z silnymi bólami i zawrotami głowy, które towarzyszyły wysokiej gorączce. Podejrzewano zapalenie opon mózgowych lub udar mózgowy. Pacjent kilkakrotnie konsultowany był neurologicznie. Miał zaczerwienioną twarz, przekrwione spojówki. Krytycznie wysokie D-dimery oraz bóle brzucha i wymioty stanowiły podstawę do podejrzewania zatoru tętnicy krezkowej. W badaniach laboratoryjnych obecna była małopłytkowość oraz podwyższone transaminazy. Niewydolność nerek dopiero się rozpoczynała, natomiast obecny był znaczny białkomocz, co zadecydowało o przyjęciu na oddział nefrologii. W kolejnych dniach obserwowaliśmy, jak narastała kreatynina. Na szczęście dializy nie były konieczne i po kilku dniach rozpoczęło się spontaniczne zdrowienie. Wszystkie parametry obniżyły się do wartości prawidłowych. Zagadkowa natomiast pozostawała droga nabycia zakażenia przez tego pacjenta. Był to młody informatyk, mieszkający w mieście, który poza pracą przed komputerem wykluczał jakąkolwiek aktywność na świeżym powietrzu. W wywiadzie pacjent przyznał, że pracując przed komputerem, spożywał duże ilości napojów energetycznych bezpośrednio z puszki bez wcześniejszego mycia. Wydaje się, że mogła być to droga zakażenia. Wirus potrafi przetrwać na powierzchniach przez kilka dni, możliwe, na podstawie dostępnej literatury, chociaż nietypowe dla choroby, są zakażenia przez przewód pokarmowy. Jaka naprawdę była droga zakażenia w tym przypadku, nie jesteśmy w stanie ustalić. Wykonany test serologiczny potwierdził zakażenie, obecne były przeciwciała w klasie IgM, silniej reagujące z antygenem Dobrava/Haantan, czyli cięższym typem wirusa.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiał: Paweł Krzemień