Czego szukasz?

Filtrowanie

Zespół Sjögrena: im więcej wiedzy, tym więcej pytań

27 sierpnia, 2020
Paweł Krzemień
Maślińska Maria

Wywiad z Panią Doktor n. med. Marią Maślińską – Zastępcą Kierownika Kliniki Wczesnego Zapalenia Stawów w Narodowym Instytucie Geriatrii, Reumatologii i Rehabilitacji.

 

Pani Doktor, proszę nam pokrótce powiedzieć, czym jest zespół Sjögrena.

Zespół Sjögrena (ZS) należy do grupy chorób autoimmunologicznych, których podłoża nie jesteśmy w stanie do końca prześledzić. Jest to choroba, której towarzyszą zmiany w nabłonku (jest nazywana autoimmunologiczną chorobą nabłonka), ale wpływa też ona na procesy gruczołów wydzielania zewnętrznego, np. trzustkowego, powoduje zmiany w nabłonku dróg oddechowych czy dróg moczowo-płciowych. Jest to więc choroba wieloobjawowa, a na dodatek układowa, co znaczy, że na skutek jej rozwoju dochodzi do zajęcia układów i narządów. Została nazwana zespołem Sjögrena od nazwiska szwedzkiego okulisty, który zauważył, że jest ona powiązana z objawami tzw. suchego oka. Z czasem obraz choroby został uzupełniony o kolejne elementy, np. suchość w jamie ustnej. W zespole Sjögrena dominują określone rodzaje autoprzeciwciał, takie jak przeciwciała przeciwko rybonukleoproteinom, czyli przede wszystkim przeciwciała nazywane obecnie anty-Ro (dawniej używano nazwy: przeciwciała anty-SSA). Obecnie wiadomo, że dla przeciwciał anty-Ro wyróżniamy dwa autoantygeny Ro52 i Ro60 i, co było już wcześniej wiadome, autoprzeciwciała te mogą występować w innych chorobach autoimmunologicznych, jak np. toczeń rumieniowaty układowy czy mieszana choroba tkanki łącznej. Z drugiej strony wiemy też, że nie jest to jedyny w ZS rodzaj autoprzeciwciał, ale zdecydowanie dominujący i uznany za biomarker tej choroby.

W jaki sposób lekarz ustala rozpoznanie zespołu Sjögrena? Już częściowo powiedziała Pani o objawach i badaniach.

Zaczęłam od suchości, ale ten objaw nie musi zawsze występować. U osób zapadających na chorobę autoimmunologiczną w młodym wieku suchość, zniszczenie nabłonków i gruczołów są stosunkowo rzadkie. Zespołowi Sjögrena mogą towarzyszyć zupełnie niespecyficzne objawy, takie jak przewlekłe zmęczenie i ból stawów. Pacjent może np. trafić do pulmonologa z powodu zmian śródmiąższowych w płucach i podczas wizyty okazuje się, że prezentuje objawy typowe dla zespołu Sjögrena. Może też zdarzyć się, że pacjent obok objawów przewlekłego zmęczenia ma kamicę pęcherzyka żółciowego, nerkową czy też kamicę ślinianek. To również mogą być objawy zespołu Sjögrena. Objawem choroby mogą być też zmiany w obszarze jamy ustnej, np. bardzo wczesna paradontoza. Obecnie dość często pacjenci kierowani są do nas z poradni chorób śluzówek. Częściej chorują kobiety, co nie znaczy, że mężczyźni nie mogą chorować. Ponieważ jest to choroba układowa, jej podejrzenie może się nasuwać w wielu sytuacjach.

W tej chwili w reumatologii oraz wielu innych dziedzinach medycyny są dostępne kryteria klasyfikacyjne, które są pomocne w stawianiu rozpoznania, ale nawet gdy kryteria są spełnione, ostatecznie to lekarz decyduje, czy dana klasyfikacja jest dla tego konkretnego pacjenta najwłaściwsza. Obowiązujące w tej chwili kryteria klasyfikacyjne zespołu Sjögrena uwzględniają potwierdzenie suchości oka. Ale oko może być „suche” z bardzo wielu powodów. W przypadku zespołu Sjögrena suchość powinna być potwierdzona testem Schirmera. Drugą metodą potwierdzenia jest barwienie powierzchni oka za pomocą zieleni lizaminowej i fluoresceiny. Z obiema wymienionymi metodami związana jest określona łączna punktacja. Oko po zastosowaniu barwnika badane jest w lampie szczelinowej i można stwierdzić, czy są zmiany wskazujące na uszkodzenie i zapalenie powierzchni spojówki i rogówki. Potwierdza to, czy rzeczywiście mamy do czynienia z suchością oraz z uszkodzeniem powierzchni oka z powodu suchości.

Suchość jamy ustnej potwierdza się dość prostym testem niestymulowanego wydzielania śliny. Znana jest wartość tego wydzielania, która może potwierdzać mniej lub bardziej nasilone zaburzenie wydzielania – w przypadku ZS to poniżej 0,1 ml/min.

Trzecim elementem diagnostyki zespołu Sjögrena jest badanie laboratoryjne, ale do kryteriów klasyfikacyjnych zostały na chwilę obecną włączone tylko przeciwciała anty-Ro (anty-SSA). Przeciwciała anty-La (anty-SSB) nie są włączone do tych kryteriów, ponieważ występują znacznie rzadziej i najczęściej występują również z przeciwciałami anty-Ro – mają one pewne znaczenie prognostyczne, ale nie pomagają w rozpoznaniu. Wykonuje się również badanie histopatologiczne w celu oceny, czy jest obecny typowy naciek lub nawet liczniejsze nacieki z komórek jednojądrowych w bioptacie gruczołów ślinowych mniejszych. Jedno ognisko 50 komórek w 4 mm2 skrawka bioptatu to tzw. focus score 1; nie ocenia się focus score na podstawie analizy dużych gruczołów ślinowych. Kiedy istnieje ryzyko rozwoju chłoniaków, które mogą towarzyszyć zespołowi Sjögrena, ocena histopatologiczna jest poszerzona o badanie immunohistochemiczne z typowaniem komórek w większych gruczołach ślinowych, które wcześniej oceniane są badaniami obrazowymi (ultrasonografia czy rezonans magnetyczny).

Za obecność typowych elementów opisanych powyżej przyznawana jest określona punktacja i uzyskanie min. 4 punktów pozwala na spełnienie kryteriów ZS.

Można więc powiedzieć, że rozpoznanie zespołu Sjögrena jest kwestią interdyscyplinarną.

Na pewno. Pokierowanie pacjenta we właściwym kierunku, czyli do reumatologa, jest słuszne choćby dlatego, że jest to choroba trwająca latami, która może przebiegać łagodnie, niemal niezauważalnie, ale już wtedy może dochodzić do zajęcia narządów wewnętrznych, szczególnie płuc (choroba śródmiąższowa, zmiany śródmiąższowe w płucach o różnym charakterze). W takich przypadkach łatwo przeoczyć, że jest to zespół Sjögrena.

A czy autoprzeciwciała mają w tej chorobie znaczenie prognostyczne? Czy mogą być one wykrywane np. na kilka lat przed wystąpieniem objawów choroby?

Prawie w każdej chorobie można odpowiedzieć na to pytanie: tak. Wiemy, że badanie autoprzeciwciał jest przydatne do ustalenia rozpoznania, jednak obecność samych autoprzeciwciał nie musi wiązać się z zespołem Sjögrena. Istotne jest raczej ich współwystępowanie z objawami i z innymi markerami, np. obecnością czynnika reumatoidalnego w wysokim stężeniu lub jego gwałtownym spadkiem, stężeniem dopełniacza – w przypadku ZS często z obniżeniem (szczególnie jego komponentu C4), obecnością krioglobulin. Autoprzeciwciała mogą pełnić funkcję rokowniczą, informując nas, czy mamy do czynienia z chorobą aktywną immunologicznie. Są potrzebne do ustalenia, z jaką chorobą mamy do czynienia, ale stwierdzenie ich obecności nie jest rozpoznaniem choroby i nigdy nie „leczymy autoprzeciwciał”. Czasem zapominamy o tym, gdy w podstawowym teście skriningowym przeciwciał przeciwjądrowych ANA otrzymujemy wyniki pozytywne – zaczyna się dyskusja, a potem zadajemy sobie pytanie: jaką właściwie informację mamy zawartą w tym wyniku?

Pani Doktor, spotykamy się przy okazji warsztatów autoimmunologicznych w Warszawie. Jeden z tematów – temat Pani wykładu – sugeruje, że za rozwój zespołu Sjögrena mogą być odpowiedzialne infekcje, m.in. EBV. Czy mogłaby Pani przybliżyć to zagadnienie?

Tak. Szuka się czynników, które stymulują limfocyty B, ponieważ wiadomo, że ich nadreaktywność jest charakterystyczną cechą ZS. Wiadomo, że ZS rozpoczyna się naciekami z komórek jednojądrzastych, szczególnie właśnie w gruczołach ślinowych, są to najczęściej komórki dendrytyczne i limfocyty T we wczesnej fazie, a potem dominuje stymulacja limfocytów B i produkcja autoprzeciwciał. Ponadto uważa się, że niektóre wirusy mają szczególny tropizm do komórek B i gruczołów ślinowych. Takim wirusem jest właśnie wirus EBV. Lecz nawet jeśli związek ten został potwierdzony, to dziś nie mamy wpływu na ograniczenie zakażenia tak powszechnego w ludzkiej populacji – ani szczepionek, ani idealnie docelowego leku.

Na znaczeniu zyskuje obecnie kwestia mikrobiomu – a właściwie jego zaburzenia, czyli dysbiozy. Wiadomo, że nawyki żywieniowe, leki, w tym antybiotyki, nasilają dysbiozę. Jednak jeżeli pacjent przechodzi ciężką infekcję, będzie musiał być leczony antybiotykami, co wiąże się z zaburzeniem mikrobiomu jelitowego. Próbujemy chronić go przed tym, stosując odpowiednie preparaty z kulturami bakterii, nie potrafimy jednak z całą pewnością wyeliminować choćby przejściowych zaburzeń. Wciąż szukamy rozwiązań i wciąż się uczymy. Kiedyś uważano łzy za materiał jałowy, co nie jest oczywiście prawdą. Ostatnio dowiedziono, że zmiany w mikrobiomie łez mogą wynikać ze zmniejszenia fazy wodnej w oku, co właśnie ma miejsce m.in. w ZS. Warto też przyjrzeć się tzw. hipotezie higienicznej dla chorób autoimmunizacyjnych i alergicznych (the „hygiene hypothesis” for autoimmune and allergic disease), która mówi, że życie w nadmiernej higienie i zbyt duże ograniczenie stymulacji naszego układu immunologicznego w dzieciństwie stwarza zagrożenie dla zdrowia w życiu dorosłym.

A czy zgadza się Pani z opinią profesora Abbasa o tym, że jest jakaś jedna bakteria, która może wywoływać reakcje autoimmunologiczne, czy jest to zbyt proste?

To jest zbyt proste według mnie. Pamiętajmy, że wszystko, co wiemy, wiemy na poziomie dzisiejszej wiedzy. Obecnie wszyscy chcą szukać polimorfizmów różnych genów, a potem nie bardzo wiadomo, co zrobić z taką ilością informacji, na co wskazywał też profesor Abbas jako immunolog. Myślę, że to jest może nie tyle słaby punkt, ile punkt do opracowania i ustalenia, co jest naprawdę istotne. Dziś patrzymy na świat inaczej niż nasi poprzednicy. Żyjemy w innych czasach – biologii molekularnej, epigenetyki, poszukiwania odpowiedzi poza naszą planetą. Kiedyś dominowały choroby zakaźne i większość populacji ludzkiej nie dożywała naszego wieku (myślę tu o obecnej średniej życia w Europie wynoszącej ok. 70 lat) z powodu, dziś można powiedzieć – banalnych infekcji, które my potrafimy już zwalczyć, m.in. dzięki szczepieniom, antybiotykom, wiedzy o izolacji, antyseptyce. Może to trywialne na chwilę obecną, ale wiemy, jak istotna jest prosta czynność mycia rąk, na co wskazywali w XIX w. Semmelweis i Lister.

Może w tamtych czasach choroby autoimmunizacyjne też by się rozwijały, gdyby tylko ludzie mieli szansę ich dożyć.

Dokładnie! Wiele zjawisk autoimmunologicznych, choć obecnych, nie mogło być zdefiniowanych na ówczesnym etapie wiedzy. Poza tym można założyć, że jakaś część z nich jest nowa. Mamy pewną zmienność genetyczną, my też się uczymy, nasz układ immunologiczny się uczy. Walcząc z jednym, niechcący zdobywamy nowych przyjaciół lub wrogów.

Jednak nawet obecna wiedza, jak widać, ma swoje luki – im więcej wiedzy, tym więcej pytań.

I tak choć zespół Sjögrena często brany jest pod uwagę w modelowych problemach autoimmunologicznych, to nie przełożyło się to na wynalezienie nadzwyczajnie skutecznych terapii. Jeśli mamy do czynienia głównie z objawami suchości, to leczymy objawowo. Problemem stają się zmiany narządowe, m.in. choroba śródmiąższowa płuc, zajęcie układu nerwowego, zapalenie naczyń i, choć rzadkie powikłanie, to jednak poważne, czyli rozwój choroby limfoproliferacyjnej.

A są jakieś modele zwierzęce tej choroby?

Próbuje się opracować takie modele, ale dużo łatwiej stworzyć modele kolagenowe, np. zapalenia stawów, niż zespołu Sjögrena. To jest choroba zbyt wieloobjawowa, choć np. zwierzęce modele tocznia rumieniowatego układowego są dość dobrze zdefiniowane, najczęściej jednak dotyczą zmian nerkowych w przebiegu tej choroby.

No właśnie – o zwierzęcych modelach tocznia słyszałem, natomiast na informacje o zwierzęcych modelach zespołu Sjögrena nie udało mi się nigdzie trafić.

Wydaje mi się, że to wciąż jest wyzwanie dla naukowców.

Jestem klinicystą, który szuka odpowiedzi w nauce, też zadaję pytania, śledzę postęp wiedzy, a czasem powrót do poprzednich teorii. Zawsze jednak mam w sobie pokorę i pamiętam, że nim rozpoznamy chorobę, analizujemy wszystkie przesłanki objawów, wyniki badań i mamy pewną gradację problemów – wiemy, kiedy jakieś autoprzeciwciała mogą się pojawiać, i nie panikujemy, jeżeli ktoś ma autoprzeciwciała, poszukujemy jeszcze, czy ma objawy choroby, czynniki ryzyka jej rozwoju i nieraz ograniczamy się do obserwacji. Jednym słowem – zawsze to, co wiemy, trzeba umieć przełożyć na język praktyki.

Bardzo dziękuję za wywiad.

Rozmawiał: Paweł Krzemień

Krzemien

Paweł Krzemień

Kierownik Regionu (woj. świętokrzyskie, podkarpackie, małopolskie)

509 657 480

p.krzemien@euroimmun.pl

Masz pytanie dotyczące tego tematu? 





    Katalog produktów