Panie Profesorze, czym jest medycyna spersonalizowana w kontekście diagnostyki i leczenia zespołu Sjögrena?

Początek medycyny spersonalizowanej to rok 2015, kiedy prezydent Obama rozpoczął wielką kampanię na rzecz poprawy jakości diagnostyki i leczenia pacjentów. Do tej pory pracowaliśmy w systemie „spróbuj czegoś i jeżeli to nie zadziała, zmień to i zrób coś innego”. W pewnych warunkach może to się sprawdzić, ale nie jest to dobre dla publicznego systemu opieki zdrowotnej. Głównie dlatego, że pacjenci, którzy nie odpowiadają na leczenie, generują ogromne koszty dla systemu opieki zdrowotnej oraz dla podatników. Z tego powodu musimy opracować terapię skuteczną dla pojedynczego pacjenta – terapię spersonalizowaną. Musimy zmienić nasze myślenie i przejść od badań klinicznych obejmujących dużą liczbę chorych do tzw. badań pojedynczych, nazywanych również badaniami pojedynczego pacjenta. Pozwoli nam to dogłębnie przeanalizować czynniki genetyczne, środowiskowe oraz styl życia pacjenta i opracować specyficzną terapię dla każdego pojedynczego przypadku.

W jaki sposób można wdrożyć tę koncepcję w przypadku pacjentów z zespołem Sjögrena oraz innymi chorobami autoimmunizacyjnymi?

To bardzo ważna rzecz. Musimy zmienić swoje myślenie. Musimy nauczyć się dostrzegać różnice pomiędzy poszczególnymi pacjentami i w obrębie jednorodnej grupy pacjentów cierpiących na tę samą chorobę umieć dostrzegać podgrupy – pacjenci z tym samym schorzeniem mogą mieć różne objawy i różne podłoże genetyczne. Z tego względu musimy pogłębić wiedzę dotyczącą biomarkerów (klinicznych, serologicznych i genetycznych), a także działania niektórych leków. Przykładowo – w badaniu klinicznym mającym ocenić skuteczność działania rytuksymabu u chorych z zespołem Sjögrena nie udało się osiągnąć głównego założenia, czyli poprawy przepływu śliny. Ale po głębszym przeanalizowaniu innych cech pacjentów okazało się, że w pewnej określonej podgrupie rytuksymab jest w stanie poprawić niektóre aspekty. Oznacza to, że nie musimy rozpatrywać tego, czy lek pozwala osiągnąć pierwotne założenie, lecz powinniśmy zaprojektować specyficzne badanie dla homogennej kohorty pacjentów i ocenić efekt leczenia w obrębie grup pacjentów tworzących tę kohortę. Być może w ten sposób będziemy mogli znaleźć lek, który nie będzie skuteczny u wszystkich osób z daną chorobą, ale będzie działał w określonej grupie chorych.

Nasi czytelnicy to w przeważającej mierze pracownicy laboratoriów diagnostycznych. Czy dysponujemy nowymi biomarkerami, które mogłyby pomóc w osiągnięciu celów medycyny spersonalizowanej?

W przypadku zespołu Sjögrena – tak! Znamy pewne biomarkery serologiczne, które mogłyby okazać się pomocne w definiowaniu pacjentów z wyższym ryzykiem rozwoju choroby układowej lub chłoniaka. Można tu wymienić hipergammaglobulinemię, gammapatię monoklonalną, obecność przeciwciał anty-Ro, anty-La. Wszystkie te biomarkery razem definiują pacjentów wysokiego ryzyka. Może to być pomocne w identyfikacji pacjentów, którzy potrzebują bardziej agresywnego leczenia, oraz pacjentów, którzy potrzebują tylko podstawowej terapii w celu zwiększenia wydzielania śliny i łez.

A co jeśli chodzi o poziom autoprzeciwciał? Czy koreluje on z obrazem klinicznym?

Informacje zawarte w literaturze są różne. Najważniejsza jest obecność przeciwciał (pozytywność). W przypadku zespołu Sjögrena bardzo ważna jest równoczesna obecność przeciwciał anty-Ro oraz anty-La. Obecność tylko jednego z tych przeciwciał nie jest wystarczająca, aby zidentyfikować pacjentów obarczonych dużym ryzykiem.

Jakie są czynniki ryzyka w odniesieniu do głównego wyznacznika fenotypu zespołu Sjögrena?

Obecnie możemy podzielić pacjentów na wiele różnych klas. Pozyskaliśmy cenne informacje z projektu obejmującego duże zbiory danych (big data). Znamy też pewne cechy powiązane z płcią – ryzyko rozwoju cięższej postaci choroby jest wyższe u mężczyzn. Istotny jest także wiek – gdy choroba rozpoczyna się w starszym wieku, ryzyko rozwoju ciężkiej postaci jest niższe. Pochodzenie etniczne również odgrywa rolę – rasa czarna jest bardziej podatna na cięższy przebieg choroby. Jeśli zbierzemy te wszystkie informacje razem – począwszy od epidemiologii wraz ze statusem immunologicznym – możemy lepiej zrozumieć, ilu pacjentów ma wysokie, ilu umiarkowane, a ilu niskie ryzyko ciężkiego przebiegu choroby.

Jakie są nowe rekomendacje dotyczące leczenia pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby? Jak zmieniało się leczenie na przestrzeni lat?

EULAR po raz pierwszy opublikował zalecenia terapeutyczne dla tych pacjentów. Było to duże przedsięwzięcie z udziałem wielu europejskich i amerykańskich grup badawczych, ale jak dotąd wciąż brakuje dowodów potwierdzających skuteczność agresywnej terapii u pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby. Najwięcej zaleceń dotyczy terapii miejscowych, odnoszących się do przepływu śliny i łez. Jednakże nadal nie mamy mocnych dowodów potwierdzających wpływ wielu leków biologicznych na kontrolowanie ciężkiego przebiegu choroby i zapobieganie mu.

Więc jak dotąd nie ma leku biologicznego?

Jak dotąd nie ma leku biologicznego dla chorych z zespołem Sjögrena. Doświadczenia wielu badaczy i klinicystów wskazują, że rytuksymab dobrze wpływa, przynajmniej w pewnym zakresie, na redukcję aktywności choroby.

Czy zasugerowałby Pan jakieś zmiany w strategii diagnostycznej?

Nie, obecnie stosowany algorytm jest bardzo dobry. Histologiczna definicja stanu zapalnego i komórek zapalnych w kontekście biopsji jest tu bardzo ważna. Należy ocenić, czy obecne jest skupisko przynajmniej 50 komórek zapalnych na małej powierzchni. Musimy także ocenić, czy to skupisko nie jest strukturą zbliżoną do ośrodka namnażania, oceniając obecność komórek dendrytycznych. Wiemy, że u pacjentów, u których są obecne ośrodki namnażania, przebieg choroby jest cięższy, włączając w to bardzo wysokie ryzyko rozwoju chłoniaka. Moja sugestia jest taka, aby klinicysta rozmawiał z patologiem. Uważam, że wspólnie powinni oceniać ośrodki namnażania.

Indeks aktywności choroby stanowi złoty standard pomiaru aktywności klinicznej. Jaki jest związek pomiędzy SS DAI a rokowaniem pacjenta?

Indeks aktywności choroby zawiera kilka zakresów i stanowi bardzo dobry wskaźnik w badaniach klinicznych. Ma także wpływ na leczenie pacjentów, ponieważ wyższa wartość tego indeksu pozwala na identyfikację pacjentów z cięższym przebiegiem choroby, u których należy zastosować bardziej agresywne leczenie.

Bardzo dziękuję za czas poświęcony na naszą rozmowę.

Dziękuję.

Rozmawiała: Małgorzata Walerych

Wywiad przeprowadzony podczas V Międzynarodowej Akademii Autoimmunologicznej w Warszawie (13–15 grudnia 2019 r.).

What is precision medicine in the context of diagnostics and the therapy of Sjögren’s syndrome?

Precision medicine started in 2015 when president Obama launched a big campaign to improve the quality of diagnosis and therapy of patients. So far we have been working in a system „try something, and if it doesn’t work, change it and do something different”. It could work in some conditions, but it is not good for the public health system. Because some patients do not respond to the therapy, there are tremendous costs for the health system and for the payers. This is why we need to define a better therapy for every single patient. We have to change our minds and move from clinical trials enrolling large number of patients classified with the disease to small trials which are called „number one trials” or „single patient trials”. In this way we can deeply analyse the genetic, environmental and lifestyle characteristic of the patient and design specific therapy for every single individual.

How are you able to implement this idea with Sjögren’s syndrome patients and other autoimmune diseases?

It is a very important point. We have to change our minds. We have to improve the knowledge about the differences inside a group of patients. We also have to better define how to divide patients in different classes – the ones including homogenous patients that may differ from other patients suffering from the same disease with different symptoms, different genetic pathway. Therefore we need to improve the knowledge about biomarkers (clinical biomarkers, serological biomarkers, genetic biomarkers). We also have to improve the knowledge about the effect of some specific drugs. For example, in some important trial, the one that was designed to evaluate the effect of rituximab in patients with Sjögren’s syndrome, the study failed to reach primary endpoint – improvement of the salivary flow. But if you analyse other characteristics of the patients, you see the rituximab is able to improve some aspects in some specific patients. It means we do not have to consider that the drug reaches the primary outcome, but we have to design a specific trial for homogenous cohort of patients and to assess the effect of the drug in these groups of patients. Maybe in this way we can find a drug not efficient for the disease in general, but efficient for a given group of patients.

Our readers are mostly laboratory workers. Do we have any new biomarkers which may help to reach the goal of precision medicine?

Regarding Sjögren’s syndrome – yes! We know several serological biomarkers, that may be helpful in defining patients with higher risk to develop systemic disease or lymphoma. For example, the evidence of hypergammaglobulinemia, monoclonal gammopathy, the presence of anti-Ro, anti-La autoantibodies. All those biomarkers when put together define the high risk patients. They may help to identify patients who need more aggressive treatment and the patients who just need a basic therapy to increase salivary flow and lacrimary flow.

And what about the autoantibodies level? Does it correlate with clinical image?

There is different information in literature. The most important is the positivity. For Sjögren’s syndrome double positivity for both Ro and La is also very important. Single positivity is not specific enough to identify high risk patients.

What are risk factors according to the main phenotype determinant in Sjögren’s syndrome?

Now we can divide the patients in many different classes. We have information from a big data project and we know some characteristics related to the gender. Man have higher risk to develop severe disease, age is very important – when the disease starts at older age there is lower risk of severe disease. Ethnicity may also play a role. Black people are more often prone to severe disease. Putting all information together – coming from epidemiology with immunological status – we can have a better idea how many patients present high risk, moderate risk and low risk of severe disease.

What are new recommendations for severe patients’ treatment? How was the treatment changed over the years?

This is the first time EULAR published clinical therapeutic recommendation for those patients. It was a big effort in which a lot of European and American task forces were involved, but so far we still miss many evidences that may support aggressive therapy for severe patients. The highest level of recommendations are for topical therapies about salivary flow and lacrimary flow. However we still do not have strong evidences about the effect of many biological drugs in controlling and preventing a severe disease.

So is there no biological drug so far?

So far there is no biological drug for Sjögren’s syndrome. The experience of all researchers and clinicians involved in Sjögren’s syndrome suggest that rituximab has a good impact at least in some domains of the disease reducing its activity.

Would you suggest any changes in the diagnostic strategy?

No, the current algorithm is very good. Histological definition of the inflammation and inflammatory cells in the context of biopsy is very important here. The presence or absence of a focus must be assessed – including at least 50 immunological cells in small area. We also have to define the possibility that the focus is also a germinal centre like a structure assessing the presence of dendritic cells. We know that the patients with germinal centres may have more severe disease including very high risk to develop lymphoma. My suggestion is that clinicians should talk with pathologists and they should define assess germinal centres together.

Disease activity index is a gold standard to measure clinical activity. What is the association between SS DAI and patient’s prognosis?

Disease activity index contains several domains and it is a very good index designed for clinical studies. There is also clinical impact in the therapy of these patients, because higher activity index identifies more severe patients who need more aggressive therapy.

Thank you very much for your time.

Interviewer: Małgorzata Walerych

The interview was conducted during the 5th International Academy of Autoimmunity in Warsaw (December 13th–15th 2019).