Obecnie wciąż rośnie liczba dzieci diagnozowanych w kierunku ciężkich, często nieuleczalnych chorób. Gdy dziecko zaczyna skarżyć się na niepokojące objawy, stawia na nogi cały sztab lekarzy i diagnostów. Właściwe rozpoznanie u małego pacjenta jest niezwykle ważne, przez co stanowi duże wyzwanie dla całego personelu medycznego. Niepokojące jest to, iż w ostatnich latach zanotowano znaczny wzrost zachorowalności m.in. na przewlekłe choroby zapalne jelit u dzieci. Ponad 25% nowych, rozpoznanych przypadków zachorowań na NZJ dotyczy osób poniżej 18. r.ż. Diagnostyka przewlekłych chorób jelit kojarzy się z bólem, w związku z czym nieinwazyjne badanie stężenia kalprotektyny w kale nabiera coraz to większego znaczenia, szczególnie wśród pacjentów pediatrycznych.

Kalprotektyna w różnicowaniu zaburzeń funkcjonalnych od chorób organicznych jelit u dzieci

Badanie stężenia kalprotektyny w kale u dzieci jest wykorzystywane przede wszystkim jako badanie pierwszego wyboru w diagnostyce różnicowej IBS od IBD. Jeżeli stężenie kalprotektyny w kale u dziecka mieści się w normie, a pacjent nie ma dodatkowych niepokojących objawów, lekarz może zrezygnować z wykonania badania kolonoskopowego i postawić diagnozę, jaką jest IBS. Wartość cut-off, pozwalająca ustalić, czy przyczyną objawów są zaburzenia czynnościowe czy też choroba organiczna jelit, to < 50 µg/g. Charakteryzuje się ona wysoką czułością (98%) i negatywną wartością predykcyjną (NPV) (96%) w diagnostyce różnicowej przewlekłych chorób jelit u dzieci [1]. Im wyższa wartość NPV tym większe prawdopodobieństwo, że pacjent z wynikiem badania kalprotektyny w normie, rzeczywiście nie posiada zmian zapalnych w jelicie, a przyczyną jego objawów są zaburzenia funkcjonalne.

Wykonanie badania stężenia kalprotektyny w kale, jako badania skriningowego u małych pacjentów z podejrzeniem IBD, pozwala zredukować liczbę niepotrzebnie wykonywanych kolonoskopii u dzieci z zaburzeniami czynnościowymi o 35% [2].

Rekomendacje NICE (Brytyjskiego Narodowego Instytutu Zdrowia i Opieki) mówią o tym, aby badanie wykonywać u dzieci [3]. Należy jednak zwrócić uwagę, iż zdrowe dzieci poniżej 4. r.ż. charakteryzują się fizjologicznie podwyższonym stężeniem kalprotektyny w kale, dlatego też zastosowanie wartości cut-off < 50 µg/g na etapie diagnostyki różnicowej ZJD od NZJ u tak małych pacjentów może nie być odpowiednia. Podwyższony poziom stężenia kalprotektyny w kale u dzieci poniżej 4. r.ż. wynika m.in. z niedojrzałości śluzówki jelita i kształtowania się flory bakteryjnej [4].

Kalprotektyna u dzieci chorujących na IBD

Monitorowanie aktywności IBD

Wynik badania stężenia kalprotektyny w kale u dzieci, podobnie jak u osób dorosłych, dobrze koreluje ze skalami aktywności endoskopowej zarówno wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, jak i choroby Leśniowskiego-Crohna. Dobra korelacja została wykazana m.in. ze skalami aktywności endoskopowej WZJG, takimi jak skala Truelove-Wittsa, Mayo czy skalą Barona [5, 6, 7], oraz skalami CDEIS i SES-CD choroby Leśniowskiego-Crohna [6, 7]. Co ciekawe, w przeciwieństwie do osób dorosłych, u dzieci wykazana została także dobra korelacja ze skalą mikroskopową aktywności IBD, czyli ze zmianami w obrazie histologicznym [8]. W związku z tym badanie stężenia kalprotektyny w kale może przyczynić się do zmniejszenia liczby wykonywanych badań endoskopowych u monitorowanych pacjentów pediatrycznych.

Monitorowanie skuteczności leczenia IBD

W związku z dobrą korelacją ze skalami aktywności IBD, kalprotektyna może być wykorzystywana także do nieinwazyjnego monitorowania skuteczności leczenia u dzieci. Należy pamiętać, iż skuteczne leczenie to nie tylko doprowadzenie pacjenta do remisji klinicznej, ale przede wszystkim remisji endoskopowej. Wykonując badanie stężenia kalprotektyny w kale u dziecka poddanego leczeniu, lekarz może obserwować zmiany poziomu kalprotektyny i ocenić, czy zastosowane leki są skuteczne, czy też należy zmienić dotychczasową ścieżkę terapeutyczną.

Ciekawe badania zostały przeprowadzone pod kątem wykorzystania badania stężenia kalprotektyny w monitorowaniu leczenia biologicznego u dzieci. U pacjentów leczonych infliximabem (mediana stężenia kalprotektyny w momencie rozpoczecia leczenia 1150 µg/g) już po 2 tygodniach terapii udało się uzyskać znaczny spadek stężenia kalprotektyny w kale (mediana 261 µg/g), a u 37% pacjentów udało się uzyskać normalizację stężenia (< 100 µg/g), świadczącą o wygojeniu zmian zapalnych śluzówki jelita. U 22% pacjentów z wciąż podwyższonym stężeniem kalprotektyny w kale, mimo kontynuacji leczenia przez kolejne 4 tygodnie, stężenie kalprotektyny w kale wróciło do wartości sprzed terapii, co może świadczyć o oporności tych pacjentów na leczenie biologiczne. W związku z tym, że leczenie biologiczne jest kosztowne i może wywoływać u pacjentów trudne do przewidzenia reakcje immunologiczne (skutki uboczne), kalprotektyna może pomóc w ocenie, czy pacjent jest oporny na terapię biologiczną [9].

Przewidywanie nawrotu IBD w okresie remisji klinicznej

Nieswoiste choroby zapalne jelit charakteryzują się dynamicznym przebiegiem z naprzemiennym występowaniem okresów remisji i nawrotów. Nawrót choroby może przebiegać łagodnie, ale może także dojść do tzw. ostrego rzutu choroby. W momencie wystąpienia ostrego rzutu IBD lekarz może podjąć decyzję o leczeniu chirurgicznym – resekcji jelita.

U pacjentów z IBD w okresie remisji klinicznej często dochodzi do zaostrzenia zmian zapalnych w jelicie. Zapalenie rozwija się powoli, stopniowo i co najważniejsze – bezobjawowo. Wykonując badanie stężenia kalprotektyny w kale u dzieci, można odpowiednio wcześnie wykryć zaostrzenie zmian zapalnych w jelicie, a co za tym idzie – zareagować leczeniem w celu uniknięcia ostrego rzutu choroby. Przeprowadzono wiele badań na temat wartości cut-off kalprotektyny pozwalającej przewidzieć nawrót choroby w okresie remisji klinicznej u dzieci. Obecnie nie ma ustalonej jednej, konkretnej wartości, jednak Diamanti i współpracownicy ustalili, że zwiększone ryzyko nawrotu choroby u dzieci w okresie remisji klinicznej występuje przy wartości stężenia kalprotektyny > 275 µg/g [10]. Walkiewicz i współpracownicy stwierdzili natomiast, że wartość stężenia kalprotektyny w kale u dzieci ≥ 400 µg/g zwiększa ryzyko nawrotu choroby w ciągu kolejnych 9 miesięcy trwania choroby, przy czym 89% dzieci ze stężeniem < 400 µg/g w tym czasie pozostało w okresie remisji [11].

Przewidywanie nawrotu pooperacyjnego IBD

Kalprotektyna ma szansę stać się w przyszłości nieinwazyjnym markerem nawrotu pooperacyjnego IBD u dzieci. Naukowcy proponują, aby badanie stężenia kalprotektyny w kale u pacjentów pooperacyjnych z ChLC, w celu oceny ryzyka nawrotu pooperacyjnego, wykonać już w 3 miesiące po zabiegu i dopiero u tych pacjentów, u których stężenie jest podwyższone, wykonać kontrolne badanie endoskopowe potwierdzające nawrót [12].

Niedawno przeprowadzone zostały badania dotyczące wykorzystania kalprotektyny w przewidywaniu nawrotu pooperacyjnego ChLC u dzieci. Stwierdzono w nich, iż wartością cut-off kalprotektyny świadczącą o pooperacyjnym nawrocie endoskopowym choroby u pacjentów pediatrycznych jest 139 µg/g, natomiast cut-off dla nawrotu histologicznego to 101 µg/g [13]. Kalprotektyna może także stać się markerem diagnostycznym zapalenia zbiornika jelitowego (pouchitis) u małych pacjentów z WZJG po zabiegu odtwórczej proktokolektomii. Diagnostyka pouchitis również związana jest z wykonywaniem endoskopii, a kalprotektyna ma szansę stać się nieinwazyjnym badaniem pozwalającym odróżnić dzieci z pouchitis od tych, u których zapalenie zbiornika jelitowego nie wystąpiło [14].

W obu aspektach wykorzystania badania stężenia kalprotektyny w kale potrzebne jest jednak przeprowadzenie dalszych badań.

Kalprotektyna w diagnostyce ostrych biegunek bakteryjnych/wirusowych

Na ostre biegunki chorują głównie dzieci, zwłaszcza w ciągu pierwszych 3 lat życia. Ostra biegunka wywoływana jest głównie przez wirusy, przede wszystkim rotawirusy i norowirusy, oraz bakterie, takie jak C. difficile, Salmonella czy Campylobacter. Leczenie obu rodzajów biegunek polega na niedopuszczeniu do odwodnienia oraz zaburzeń gospodarki wodno-elektrolitowej m.in. poprzez podawanie specjalistycznych płynów nawadniających organizm. Dodatkowo leczenie ostrych biegunek bakteryjnych polega na szybkim wdrożeniu antybiotykoterapii, a oczekiwanie na wynik badania posiewu kału na obecność bakterii czeka się aż od 2 do 3 dni.

Badania wykazały, iż stężenie kalprotektyny w kale w ostrych biegunkach bakteryjnych jest zdecydowanie wyższe niż w przypadku biegunek wirusowych. Mediana stężenia kalprotektyny u dzieci z biegunką o etiologii wirusowej (rotawirus, norowirus, adenowirus) wyniosła ok. 100 µg/g, natomiast u pacjentów z ostrą biegunką bakteryjną (Salmonella, Campylobacter) ok. 800 µg/g. W związku z tym badanie stężenia kalprotektyny w kale u dzieci może przyczynić się do przyspieszenia diagnostyki różnicowej biegunek bakteryjnych od wirusowych [15].

Piśmiennictwo

1. Saha A. et al., How to use faecal calprotectin in management of paediatric inflammatory bowel disease, Arch Dis Child Educ Pract Ed 2016, 101: 124–128.
2. Rheenen P.F. van et al., Faecal calprotectin for screening of patients with suspected inflammatory bowel disease: diagnostic meta-analysis, BMJ 2010, 341:c3369, doi:10.1136/bmj.c3369.
3. Faecal calprotectin diagnostic tests for inflammatory diseases of the bowel, NICE guidance, nice.org.uk/guidance/dg11.
4. Oord T., Hornung N., Fecal calprotectin in healthy children, Scandinavian Journal of Clinical & Laboratory Investigation 2014, 74: 254–258.
5. Kobelska-Dubiel N. et al., Kalprotektyna w kale jako marker zapalny w nieswoistych zapaleniach jelit u dzieci, Pediatria Współczesna Gastroenterologia, Hepatologia i Żywienie Dziecka 2007, 9 (3): 172–175.
6. Belei O. et al., Correlations of fecal calprotectin with clinical and endoscopic scores in inflammatory bowel diseases in children, Jurnalul Pediatrului 2011, 14 (55–56): 18–25.
7. Szczepański M. et al., Stężenie kalprotektyny w stolcu jako dobry biomarker gojenia śluzówkowego w monitorowaniu przebiegu choroby u dzieci z nieswoistymi zapaleniami jelit, Postępy Nauk Medycznych 2014, 27 (3), 150–153.
8. Berni Canani R. et al., Faecal calprotectin as reliable non-invasive marker to assess the severity of mucosal inflammation in children with inflammatory bowel disease, Dig Liver Dis. 2008, 40: 547–553.
9. Hämäläinen A. et al., Infliximab in pediatric inflammatory bowel disease rapidly decreases fecal calprotectin levels, World J Gastroenterol 2011, 17 (47): 5166–5171.
10. Diamanti A. et al., Clinical Role of Calprotectin Assay in Determining Histological Relapses in Children Affected by Inflammatory Bowel Diseases, Inflamm Bowel Dis 2008, 14, 1229–1235.
11. Walkiewicz D. et al., Fecal Calprotectin Is Useful in Predicting Disease Relapse in Pediatric Inflammatory Bowel Disease, Inflamm Bowel Dis 2008, 14 (5): 1–5.
12. Papay P. et al., Optimising monitoring in the management of Crohn’s disease: A physician’s perspective, Journal of Crohn’s and Colitis 2013, 7: 653–669.
13. Hukkinen M. et al., Fecal calprotectin in the prediction of postoperative recurrence of Crohn’s disease in children and adolescents, Journal of Pediatric Surgery 2016, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jpedsurg.2016.01.017.
14. Pakarinen M.P. et al., Fecal Calprotectin Mirrors Inflammation of the Distal Ileum and Bowel Function After Restorative Proctocolectomy for Pediatric-Onset Ulcerative Colitis, Inflamm Bowel Dis 2010, 16 (3): 482–486.
15. Chien-Chang Ch. et al., Fecal Calprotetin as a Correlative Marker in Clinical Severity of Infectious Diarrhea and Usefulness in Evaluating Bacterial or Viral Pathogens in Children, JPGN 2012, 55: 541–547.