Wywiad z Panią dr hab. n. med. Elżbietą Klimiec-Moskal z Oddziału Klinicznego Neurologii Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie.

Choroby nerwowo-mięśniowe to złożona i niejednorodna grupa schorzeń, których rozpoznanie często wymaga interdyscyplinarnego podejścia. Jakie objawy lub cechy kliniczne powinny wzbudzić szczególną czujność lekarza i skłonić do pogłębionej diagnostyki, zwłaszcza w kierunku jednostek chorobowych o podłożu autoimmunizacyjnym?

Choroby nerwowo-mięśniowe to grupa schorzeń obejmująca choroby nerwów obwodowych, mięśni oraz złącza nerwowo-mięśniowego. Proces autoimmunizacji może dotyczyć każdej z tych struktur. Autoimmunologiczne choroby nerwowo-mięśniowe charakteryzują się szerokim spektrum objawów, które klinicznie mogą wyglądać podobnie do chorób o innej etiologii, np. uwarunkowanych genetycznie. Dlatego diagnostyka chorób nerwowo-mięśniowych opiera się na analizie całości obrazu klinicznego, tzn. wywiadu, wyników badań dodatkowych, np. badań serologicznych, elektrofizjologicznych, i odpowiedzi na leczenie.

Istnieje szereg cech klinicznych, które mogą nasunąć podejrzenie tła autoimmunologicznego, a niekiedy rozpoznanie konkretnych jednostek chorobowych. Ostry początek i szybko postępujące symetryczne osłabienie mięśni oraz zaburzenia czucia mogą sugerować zespół Guillaina-Barrégo. Do cech klinicznych neuropatii, które mogą wskazywać na przewlekły proces autoimmunologiczny, należą przebieg postępujący lub przebieg z okresami pogorszeń i poprawy oraz dobra odpowiedź na leczenie immunosupresyjne. Na rozpoznanie miopatii zapalnych może nakierować postępujące ostro lub podostro osłabienie mięśni proksymalnych kończyn górnych i dolnych. Stwierdzenie charakterystycznych zmian skórnych, takich jak rumień heliotropowy, zmiany rumieniowe w obrębie dekoltu czy grudki Gottrona, sugeruje zapalenie skórno-mięśniowe. Większość chorób złącza nerwowo-mięśniowego ma tło autoimmunologiczne, dlatego przy stwierdzeniu objawów wskazujących na tę grupę chorób, np. fluktuacje nasilenia objawów, męczliwość mięśni, uzasadnione jest rozpoczęcie diagnostyki w tym kierunku. Na tło autoimmunologiczne może wskazywać też nasilenie objawów choroby związane z infekcją, zabiegami operacyjnymi, ciążą oraz stresem.

Jak postęp w diagnostyce medycznej oraz rosnąca wiedza na temat autoprzeciwciał wpłynęły na możliwości rozpoznawania chorób nerwowo-mięśniowych o podłożu autoimmunizacyjnym? Jakie nowe perspektywy otwierają się dzięki innowacyjnym technikom laboratoryjnym?

Dostępność innowacyjnych technik laboratoryjnych z pewnością przyczyniła się do zwiększenia trafności stawianych diagnoz. Dzięki rosnącej czułości i swoistości innowacyjnych technik laboratoryjnych spada odsetek wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych, co sprawia, że jesteśmy w stanie z większą pewnością ustalać rozpoznanie np. miastenii. Ponadto rosnąca dostępność badań w kierunku specyficznych przeciwciał daje nam możliwość zróżnicowania chorób, które klinicznie mogą być do siebie bardzo podobne, ale wymagają zupełnie innego postępowania terapeutycznego. Na przykład badanie na obecność przeciwciał nodalnych i paranodalnych (skierowanych przeciwko neurofascynie 155, neurofascynie 140/186, kontaktynie 1 lub białku związanemu z kontaktyną 1) pozwala na zróżnicowanie nodopatii, które mogą przypominać klinicznie przewlekłą zapalną poliradikulopatię demielinizacyjną (ang. chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy, CIDP), ale nie reagują na standardowe leczenie stosowane w tej chorobie [1].

W diagnostyce miastenii gravis (MG) kluczową rolę odgrywa wykrywanie przeciwciał przeciwko receptorom acetylocholinowym (AChR) oraz przeciwko kinazie tyrozynowej specyficznej dla mięśni (MuSK). Rekomendowaną metodą ich oznaczania jest RIA (ang. radioimmunoassay), która wymaga pracy z materiałem radioaktywnym. Czy istnieją nowsze, równie czułe i specyficzne metody, które z powodzeniem mogą być stosowane w rutynowej diagnostyce?

Metody radioimmunologiczne (RIA/RIPA) są historycznie uznawane za złoty standard w badaniach na obecność autoprzeciwciał w miastenii. Dotychczas główną alternatywną był test immunoenzymatyczny (ELISA), jednak obawy budzą doniesienia dotyczące wysokiego odsetka wyników fałszywie dodatnich i fałszywie ujemnych [2]. Nowszą metodą oznaczania przeciwciał anty-AChR oraz anty-MuSK są testy oparte na żywych komórkach (ang. cell-based assays, CBA). Metoda CBA oparta na żywych komórkach wykazuje bardzo wysoką czułość i swoistość, umożliwiając wykrywanie również przeciwciał o niskim powinowactwie. Z uwagi na zastosowanie komórek żywych dostępność tej metody jest ograniczona jedynie do ośrodków wysokospecjalistycznych [3]. W ostatnich latach wprowadzono modyfikację metody CBA, stosując komórki utrwalone, co znacznie zwiększyło jej dostępność. Mamy dowody naukowe z wieloośrodkowych badań prospektywnych, wykazujące, że metoda CBA oparta na komórkach utrwalonych (ang. fixed CBA) charakteryzuje się bardzo dobrą czułością i specyficznością w porównaniu z metodami ELISA i RIA [4]. Wiele wskazuje na to, że metoda CBA może zostać nowym złotym standardem w diagnostyce serologicznej miastenii.

Czy istnieją grupy pacjentów, u których diagnostyka laboratoryjna MG może być szczególnie utrudniona, np. w przypadku seronegatywnej MG? Jakie dodatkowe testy mogą pomóc w potwierdzeniu rozpoznania w takich przypadkach?

U około 5% pacjentów z miastenią nie udaje się wykryć przeciwciał anty-AChR, anty-MuSK ani anty-LRP4 (przeciwciał przeciwko białku związanemu z receptorem lipoproteiny o niskiej gęstości 4) [5]. Może być to spowodowane występowaniem u tych pacjentów przeciwciał o niskim powinowactwie lub obecnością przeciwciał skierowanych przeciw antygenom, których rola w patofizjologii miastenii nie została jeszcze udowodniona. Eksperci zwracają uwagę, że w takich przypadkach diagnostyka serologiczna powinna być przeprowadzona z użyciem dwóch metod, np. RIA z uzupełnieniem o CBA lub CBA opartej na komórkach utrwalonych z uzupełnieniem o CBA opartą na komórkach żywych [6]. Brak jest jednak jasnych algorytmów postępowania.

W przypadkach seronegatywnych pomocne w postawieniu diagnozy mogą być metody elektrofizjologiczne – próba męczliwości (ang. repetitive nerve stimulation, RNS) oraz EMG pojedynczego włókna (ang. single fiber electromyography, SFEMG), a także stwierdzenie obiektywnej poprawy po leczeniu inhibitorami acetylocholinoesterazy. Warto zaznaczyć, że żaden z testów serologicznych, elektrofizjologicznych czy farmakologicznych nie jest w stanie ze stuprocentową pewnością potwierdzić choroby lub jej wykluczyć. Wyniki należy interpretować w kontekście klinicznym. Niezmiennie kluczowym elementem diagnostyki jest stwierdzenie charakterystycznych dla miastenii objawów klinicznych.

Czy mogłaby Pani Doktor podzielić się przypadkiem klinicznym, w którym badania laboratoryjne odegrały kluczową rolę w diagnostyce? Jakie były największe wyzwania w procesie rozpoznania i ile czasu zajęło postawienie diagnozy?

Jedno z największych wyzwań w diagnostyce miastenii jest związane z ryzykiem wyniku fałszywie dodatniego na obecność przeciwciał anty-AChR lub anty-MuSK, zwłaszcza u pacjentów o niejednoznacznym obrazie klinicznym. Mam na myśli sytuację, gdy u chorego występują objawy mogące sugerować miastenię, np. zaburzenia mowy i połykania, ale brak jest charakterystycznych dla miastenii wyraźnych fluktuacji nasilenia objawów oraz poprawy po leczeniu inhibitorami acetylocholinoesterazy.

W 2022 roku zgłosiła się do naszej poradni pacjentka z obustronnym opadaniem powiek, u której 7 lat wcześniej zdiagnozowano miastenię, m.in. na podstawie dodatniego wyniku na obecność przeciwciał anty-MuSK. Pacjentce włączono leczenie inhibitorami acetylocholinoesterazy oraz leczenie immunosupresyjne, które nie przyniosło poprawy. Z zebranego przez nas wywiadu wynikało, że kobieta nie ma charakterystycznych fluktuacji nasilenia objawów. Co więcej, opadanie powiek występuje u jej siostry bliźniaczki i również rozpoznano u niej miastenię na podstawie dodatniego wyniku na obecność przeciwciał anty-MuSK. Oznaczenia przeciwciał anty-MuSK w obu przypadkach wykonano metodą ELISA. Z uwagi na niecharakterystyczny obraz kliniczny powtórzyliśmy badanie w laboratorium, które umożliwiło ocenę metodą RIA. U obu sióstr otrzymaliśmy wynik ujemny. Gdy w 2024 roku w naszym szpitalu pojawiła się możliwość wykonania badania anty-MuSK metodą CBA, zdecydowaliśmy się na powtórzenie oznaczenia. U obu sióstr wynik był ponownie ujemny. Na tej podstawie zinterpretowaliśmy wynik otrzymany metodą ELISA jako fałszywie dodatni i odstawiliśmy u obu sióstr leki na miastenię. Nie miało to wpływu na nasilenie objawów. Bardziej prawdopodobnym rozpoznaniem u pacjentek wydaje się miopatia uwarunkowana genetycznie – diagnostyka w tym kierunku jest w toku. Nie są to odosobnione przypadki fałszywie dodatnich wyników testów w kierunku przeciwciał anty-MuSK wykonanych metodą ELISA. Dzięki dostępności badania metodą CBA możliwa była weryfikacja rozpoznania u kilku innych naszych pacjentów z wątpliwym obrazem klinicznym i dodatnim wynikiem ELISA.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Barbara Pawłowska

Literatura:

1. Van den Bergh P.Y.K., van Doorn P.A., Hadden R.D.M., et al. European Academy of Neurology/Peripheral Nerve Society guideline on diagnosis and treatment of chronic inflammatory demyelinating polyradiculoneuropathy: Report of a joint Task Force-Second revision, J Peripher Nerv Syst. 2021 Sep; 26(3): 242–268.
2. Sadalage G., Torane P., Karim A., Jacob S. What influences false positive AChR antibody results? J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016; 87(12): e1.
3. Damato V., Spagni G., Monte G., et al. Clinical value of cell-based assays in the characterisation of seronegative myasthenia gravis. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Sep; 93(9): 995– doi: 10.1136/jnnp-2022-329284. Epub 2022 Jul 14. PMID: 35835469.
4. Li Z., Zhang C., Chang T., et al. SCREAM Study Investigators. A multicentre, prospective, double-blind study comparing the accuracy of autoantibody diagnostic assays in myasthenia gravis: the SCREAM study. Lancet Reg Health West Pac. 2023 Jul 19; 38: 100846.
5. Gilhus N.E., Verschuuren J.J. Myasthenia gravis: subgroup classification and therapeutic strategies. Lancet Neurol. 2015 Oct; 14(10): 1023–1036.
6. Budhram A. Fixed cell-based assays for autoantibody detection in myasthenia gravis: a diagnostic breakthrough. Lancet Reg Health West Pac. 2023 Aug 9; 38: 100876.