Stwardnienie rozsiane (SM, łac. sclerosis multiplex) to przewlekła choroba autoimmunizacyjna o złożonej, wieloczynnikowej etiologii, obejmującej zarówno czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. W ostatnich latach coraz więcej badań wskazuje na istotny związek między rozwojem SM a przebyciem zakażenia wirusem Epsteina-Barr (EBV, ang. Epstein-Barr virus), który może odgrywać kluczową rolę w inicjowaniu odpowiedzi autoimmunizacyjnej u osób predysponowanych.

Stwardnienie rozsiane – złożona etiologia choroby

SM to przewlekła zapalno-demielinizacyjna choroba ośrodkowego układu nerwowego (OUN), której etiologia wciąż pozostaje przedmiotem intensywnych badań. Jednym z ważniejszych czynników środowiskowych związanych z ryzykiem rozwoju SM wydaje się zakażenie EBV. Wirus ten należy do rodziny herpeswirusów i po pierwotnej infekcji pozostaje w organizmie w stanie latencji, głównie w limfocytach B. Jedna z hipotez zakłada, że reaktywacja wirusa może prowadzić do odpowiedzi immunologicznej, w której dochodzi do krzyżowej reaktywności wobec antygenów OUN. W procesie tym istotną rolę mogą odgrywać mechanizmy mimikry molekularnej oraz przewlekła aktywacja limfocytów B.

Rola wirusa Epsteina-Barr w patogenezie stwardnienia rozsianego: nowe doniesienia naukowe i implikacje diagnostyczne

Jednym z najważniejszych dowodów na związek pomiędzy zakażeniem EBV a rozwojem SM były wyniki dużego badania kohortowego, opublikowane w 2022 roku na łamach prestiżowego czasopisma „Science” (1). Naukowcy przeanalizowali dane ponad 10 milionów młodych dorosłych, pełniących czynną służbę wojskową w armii Stanów Zjednoczonych. Spośród nich wyodrębniono 955 osób, u których w trakcie obserwacji rozpoznano SM. Dzięki rutynowo pobieranym próbkom surowicy (co dwa lata) możliwe było prześledzenie dynamiki zakażeń wirusowych.

Badanie opublikowane w „Science” (2022): związek EBV i SM

Wyniki badania wykazały, że ryzyko rozwoju SM wzrastało aż 32-krotnie po zakażeniu EBV, podczas gdy infekcje innymi wirusami nie wpływały na to ryzyko. Ponadto wzrost poziomu lekkich łańcuchów neurofilamentów w surowicy – biomarkera wskazującego na degenerację nerwów charakterystyczną dla SM – następował dopiero po zakażeniu EBV, co sugeruje związek przyczynowy. Wyników tych nie da się w pełni wyjaśnić znanymi wcześniej czynnikami ryzyka SM, co wspiera hipotezę o kluczowej roli EBV w inicjacji choroby.

Diagnostyka laboratoryjna stwardnienia rozsianego: klasyczna reakcja MRZ

Jednym z najbardziej charakterystycznych procesów immunologicznych w stwardnieniu rozsianym jest wewnątrzoponowa synteza immunoglobuliny G (IgG), występująca u około 90% pacjentów i objawiająca się obecnością prążków oligoklonalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym. Wytwarzane IgG jest często wielospecyficzne i skierowane m.in. przeciwko antygenom wirusów odry (łac. Measles virus), różyczki (łac. Rubella virus) oraz ospy wietrznej i półpaśca (łac. Varicella zoster virus), co określane jest jako reakcja MRZ.

Reakcja MRZ uchodzi za najbardziej specyficzny marker laboratoryjny SM. Jej obecność jest rzadka w innych chorobach demielinizacyjnych, co czyni ją użytecznym narzędziem różnicującym w diagnostyce.

Nowe obserwacje dotyczące odpowiedzi immunologicznej na EBV w SM

Wspólne badania przeprowadzone przez EUROIMMUN oraz naukowców z Charité Universitätsmedizin w Berlinie również wykazały nietypową odpowiedź immunologiczną na EBV u pacjentów z SM (2). Pomimo silnego związku epidemiologicznego między zakażeniem EBV a rozwojem SM częstość wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał przeciwko EBV była zaskakująco niska. Wynik ten jest szczególnie intrygujący, zważywszy na silny związek między EBV a SM. Co dokładnie badano?

Wewnątrzoponowa produkcja przeciwciał w SM

Oprócz reakcji MRZ analizowano także odpowiedź immunologiczną wobec takich patogenów jak Borrelia burgdorferi, cytomegalowirus, wirus opryszczki typu 1 i 2, wirus świnki, parwowirus B19, wirus odkleszczowego zapalenia mózgu oraz Toxoplasma gondii. Przeciwciała oznaczano w sparowanych próbkach płynu mózgowo-rdzeniowego i surowicy metodą ELISA firmy EUROIMMUN. Produkcję przeciwciał w ośrodkowym układzie nerwowym oceniano na podstawie wskaźników wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał, obliczanych według standardowych wzorów.

Badanie EUROIMMUN i Charité Universitätsmedizin (2024): wyniki

W badaniu przeprowadzonym przez EUROIMMUN i Charité Universitätsmedizin wykazano, że wszyscy pacjenci z SM (100%) byli seropozytywni wobec EBV, co potwierdza silny związek tego wirusa z chorobą. Dla porównania seroprewalencja wobec innych patogenów w tej grupie wynosiła od 94% dla wirusa ospy wietrznej i półpaśca (VZV) do 6% dla Borrelia burgdorferi. Mimo powszechnej obecności przeciwciał przeciwko EBV w surowicy częstość ich wewnątrzoponowej syntezy była zaskakująco niska – zaledwie 10% wśród pacjentów seropozytywnych, w porównaniu z ok. 40% dla wirusa odry, różyczki, świnki i VZV oraz aż 70% dla parwowirusa B19. Oznacza to, że chociaż przeciwciała przeciwko EBV były obecne w surowicy niemal wszystkich pacjentów, to tylko u niewielu z nich wykazano dodatni wskaźnik syntezy wewnątrzoponowej.

Wyniki badania są nietypowe, ale podkreślają unikalną rolę EBV w rozwoju SM. Autorzy sugerują, że komórki B odpowiedzialne za wewnątrzoponową produkcję przeciwciał są przygotowywane do wniknięcia do ośrodkowego układu nerwowego podczas ostrej infekcji EBV. W warunkach fizjologicznych w OUN nie występują komórki produkujące przeciwciała – muszą więc migrować z krwiobiegu. Do OUN mogą przenikać jedynie komórki B pamięci po przebytych infekcjach lub szczepieniach. W momencie ostrej infekcji EBV komórki produkujące przeciwciała swoiste dla tego wirusa nie są jeszcze gotowe do „zaprogramowania” ich do migracji. Przyszłe badania mogą zbadać historię infekcji w odniesieniu do pierwotnego zakażenia EBV u pacjentów z SM, aby powiązać to z produkcją przeciwciał przeciwdrobnoustrojowych w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Kolejnym istotnym odkryciem było to, że rozszerzenie klasycznej reakcji MRZ o przeciwciała przeciwko wirusowi świnki i parwowirusowi B19 zwiększyło jej czułość z 34% do 52%. Naukowcy sugerują, że „rozszerzony” panel MRZ (zwany MRZ-UP) może zwiększyć wartość diagnostyczną tego parametru w rozpoznawaniu SM.

Podsumowanie najnowszych badań nad EBV i SM

Najnowsze badania przeprowadzone wspólnie przez EUROIMMUN oraz naukowców z Charité Universitätsmedizin wykazały, że:

1. Istnieje silny związek między infekcją EBV a rozwojem SM.

Wszyscy pacjenci z SM byli seropozytywni wobec EBV.

2. Odpowiedź immunologiczna na EBV różni się w porównaniu z reakcją na wiele innych patogenów.

Synteza przeciwciał anty-EBV w OUN u pacjentów z SM była bardzo rzadka (10%).

3. Poszerzenie klasycznego badania w kierunku reakcji MRZ o kolejne patogeny może poprawić diagnostykę.

Ocena obecności przeciwciał przeciwko wirusowi świnki i parwowirusowi B19 zwiększa czułość reakcji MRZ – z 34% do 52%.

Piśmiennictwo:

1. https://www.euroimmunblog.com/role-of-epstein-barr-virus-in-multiple-sclerosis/.
2. Bjornevik K., Cortese M., Healy B.C., Kuhle J., Mina M.J., Leng Y. et al. (2022). Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein–Barr virus associated with multiple sclerosis. Science, 375(6578), 296–301. https://doi.org/10.1126/science.abj8222.
3. Pache F. et al. Broad Analysis of Serum and Intrathecal Antimicrobial Antibodies in Multiple Sclerosis Underscores Unique Role of Epstein-Barr Virus. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm 12(1): e200332 (2025). DOI: 10.1212/NXI.0000000000200332. Epub 2024 Nov 27. PMID: 39602676; PMCID: PMC11616972.