Wywiad z prof. dr. hab. n. med. Romanem S. Lorencem – byłym Kierownikiem Zakładu Biochemii i Medycyny Doświadczalnej w Centrum Zdrowia Dziecka, byłym Prezesem Wielodyscyplinarnego Forum Osteoporotycznego, członkiem Rady Naukowej IOF (The International Osteoporosis Foundation).

Panie Profesorze, aktualne wytyczne w zakresie diagnostyki i leczenia osteoporozy, zarówno polskie, jak i międzynarodowe, rekomendują oznaczanie dwóch markerów obrotu kostnego: CTx jako markera resorpcji kości oraz P1NP jako markera kościotworzenia. Czym są markery obrotu kostnego i jakie jest ich znaczenie w procesie diagnozowania i monitorowania skuteczności stosowanej terapii?

Badania markerowe stanowią uzupełnienie metod densytometrycznych. Są to badania dynamiczne, które dotyczą procesu resorpcji i procesu kościotworzenia. Kość jest tkanką bardzo dynamiczną, dynamicznie zmieniającą się i w ramach tych zmian występują dwa procesy. W procesie budowy tkanki kostnej występują markery dotyczące kościotworzenia, a drugie markery dotyczą ubytków tkanki kostnej i są to markery resorpcyjne, które mówią na temat dynamiki ubytku.

Jeżeli chodzi o badanie densytometryczne, to główny problem polega na tym, że abyśmy mogli stwierdzić zmianę, która występuje w tkance kostnej, musi upłynąć odpowiednio długi czas, aż różnice w pomiarach dadzą się określić jako znaczące. Zajmuje to około roku. Możemy ocenić tkankę kostną, natomiast jeżeli chcemy postawić pytanie, jak dalece dynamiczny jest ubytek i co nam grozi w najbliższej przyszłości, musimy odczekać odpowiednio długo, żeby zrobić drugie badanie densytometryczne, określić różnicę między pierwszym i drugim pomiarem i stwierdzić tempo ubytku masy kostnej.

Markery kostne można oznaczać w odstępach nawet miesięcznych i dzięki różnicy tych oznaczeń możemy określić, jak dalece jest posunięta dynamika. Są to badania komplementarne, które mogą w pewien sposób uzupełniać diagnostykę i które niosą nam pełne spektrum informacji dotyczących tkanki kostnej. Czyli statyczne badanie densytometryczne możemy wykonać, jeżeli chcemy dowiedzieć się czegoś na temat masy kostnej. Jeżeli natomiast chcemy ocenić dynamikę ubytku masy kostnej i dowiedzieć się więcej na temat potencjalnych zagrożeń, musimy odczekać odpowiednią ilość czasu. Ale jeżeli zrobimy w tym samym czasie badania markerów obrotu kostnego, możemy sobie odpowiedzieć na pytanie, jak dalece jest posunięty proces dynamiczny i możemy wtedy odpowiednio szybko zareagować. Jest to bardzo przydatne z tego względu, że jeżeli jest duży ubytek, możemy wówczas zastosować leczenie, które ten ubytek zahamuje. Dzięki temu badania markerów obrotu kostnego są bardzo przydatne.

Ponadto markery były stosowane przy rejestracji wszystkich leków. Zastanawiano się, jak skuteczne są leki i jak dynamicznie przebiega proces leczenia. To właśnie tu znajdują zastosowanie markery obrotu kostnego. Mają też bardzo istotne znaczenie przy odstawianiu leku. Jeśli zakończymy proces leczenia, chcemy wiedzieć, jak wygląda stan kości po skończonym leczeniu – właśnie markery dają tę informację. Jeżeli zrobimy przerwę w leczeniu, oznaczenie markerów mówi nam, czy jeszcze możemy utrzymać tę przerwę, czy należy powrócić do leczenia. Są to dwa komplementarne sposoby wykorzystywane w diagnostyce kości.

Jak często należy oznaczać markery obrotu kostnego?

Bardzo istotną rzeczą jest plan leczenia i sposób postępowania. Zarówno oznaczenia markerowe, jak i badania densytometryczne same w sobie dają nam tylko szczątkową część informacji. Ta informacja jest pełna, jeżeli występuje ona w pełnym zakresie. Na czym polega leczenie osteoporozy? W głównej mierze na zablokowaniu ubytku tkanki kostnej. Jeżeli mamy do czynienia z dużym ubytkiem tkanki kostnej, zaczynamy stosować leki, które blokują proces nadmiernej resorpcji. Stosując te leki, nie leczymy pacjenta – nie odwracamy procesu chorobowego, lecz zatrzymujemy dynamikę ubytku tkanki kostnej, czyli odsuwamy niebezpieczeństwo wystąpienia złamań przez okres leczenia.

W tej chwili pojawiły się nowe leki, które są ukierunkowane na odbudowę tkanki kostnej. Leki te są zarejestrowane w Polsce, ale są bardzo drogie i w związku z tym proces refundacji ich nie obejmuje. Niewątpliwie jest to przyszłość leczenia osteoporozy, a mianowicie zastosowanie przy dużych ubytkach w pierwszej kolejności leków, które odbudowują tkankę kostną, i w następnym etapie podtrzymywanie efektu terapeutycznego przez stosowanie leków resorpcyjnych. Problem polega na tym, że jeżeli lek się odstawi, to on przestaje działać. Ta brutalna prawda dotyczy zwłaszcza leków anabolicznych i mocnych leków antyresorpcyjnych. To właśnie tutaj bardzo istotną rolę odgrywają markery. Dlatego, że w przypadku densytometrii, jeżeli zrobimy oznaczenie za pół roku czy za rok, te zmiany już istnieją. Natomiast jeżeli mówimy o monitorowaniu leczenia, to właśnie tu przejawia się główna rola markerów – w ustawieniu leczenia, w opracowaniu sekwencji podawania leków i odpowiedniego reagowania w odpowiednim czasie na występujące zmiany.

W praktyce używane są dwa markery obrotu kostnego: CTx i P1NP. Dlaczego tylko dwa? Dlatego, że każdy z tych markerów wymaga pewnego rodzaju standaryzacji. Każde oznaczenie jest obciążone chaosem wynikającym z procedury oznaczenia. Żeby wyniki mogły być porównywalne, muszą być wystandaryzowane i prowadzone w odpowiedni, bardzo określony sposób. W pewnym momencie towarzystwa diagnostyczne doszły do porozumienia, że należy ograniczyć liczbę markerów, aby w sytuacji gdy pacjent przyjedzie z jednej części Polski do drugiej części Polski, wyniki jego badań były porównywalne. Dlatego z całego szerokiego spektrum markerów tylko dwa przyjęto jako narzędzie diagnostyczne, ale są one narzędziem, które umożliwia śledzenie metabolizmu tkanki kostnej i postępu leczenia, określonego mechanizmu leczenia. W związku z tym te wszystkie metody są bardzo szeroko stosowane, natomiast w przypadku diagnostyki należy wybrać najprostsze sposoby, które są powtarzalne, które mogą się znaleźć na platformach diagnostycznych i które są uniwersalne dla miejsca, w którym są oznaczane. I takie uniwersalne oznaczenie mają CTx i P1NP – ze względu na to, że zarówno producenci tych markerów, jak i diagności, którzy je oznaczają, doszli do pewnego rodzaju konsensusu i poddali te metody standaryzacji. Z chaosu informacji i różnych wyników dochodzimy do sprawdzonych, prostych wyników, dzięki czemu również drastycznie spadły koszty oznaczenia markerów obrotu kostnego. Kiedyś to były oznaczenia bardzo drogie, na których wyniki trzeba było bardzo długo czekać. Wyniki były wydawane po miesiącu lub po dłuższym czasie, kiedy już właściwie zapomnieliśmy, czego dotyczą i o co chodziło w oznaczeniu pacjenta. W tej chwili oznaczenia markerowe są dostępne praktycznie z dnia na dzień. Oznaczenie densytometryczne można zrobić, jest bardzo wartościowe, porównywalne i określone. Dostęp do aparatu densytometrycznego jest w pewien sposób ograniczony, ale nie jest niemożliwy.

Jeśli chodzi o oznaczenia markerowe, problem polega na tym, że musimy bardzo dokładnie wiedzieć, co chcemy oznaczyć i jak to zinterpretować. Jeżeli mamy plik oznaczeń, których nie umiemy zinterpretować, to lepiej ich w ogóle nie robić. Jeżeli jednak wiemy, do czego one służą, i potrafimy je zinterpretować, są one bardzo pomocne. Jeżeli monitorujemy leczenie przy użyciu badań markerów obrotu kostnego, a wyniki sygnalizują bardzo intensywny odczyn po odstawieniu leku, to wiemy, że proces terapeutyczny powinien być kontynuowany przy pomocy innego leku antyresorpcyjnego. To zapewni nam tzw. miękkie lądowanie i nie wrócimy do sytuacji przed leczeniem, co może zaprocentować w sposób niekorzystny wystąpieniem złamania. I tutaj obecność markerów zaczyna odgrywać kluczową rolę, tylko do tego potrzebna jest również szersza informacja dotycząca ich stosowania i praktyczne uwagi dotyczące ich wykorzystania. Jeżeli to wiemy, to nagle się okazuje, że są to proste metody i bardzo przydatne diagnostycznie w naszej praktyce klinicznej. Jeżeli nie wiemy, jak to zinterpretować, to jest jak klasówka z matematyki dla kogoś, kto nie lubi matematyki.

Już teraz udowodniono naukowo, że markery obrotu kostnego są przydatne również w ocenie ryzyka wystąpienia osteoporozy, jednak nadal nie zostały one ujęte w zaleceniach diagnostycznych. Jakie są szanse, że zostaną one włączone do rekomendacji w zakresie skriningu i oceny ryzyka wystąpienia osteoporozy?

Problem polega na tym, że każdy pacjent jest indywidualnym pacjentem, natomiast rekomendacje są pewnego rodzaju uogólnieniem. Jak powstają rekomendacje? Powstają w ten sposób, że jest to suma wiedzy sprawdzonej statystycznie i udokumentowanej. Markery mają to nieszczęście, że obrazują nam i odnoszą się do indywidualnego pacjenta. W związku z tym trudno zrobić rekomendacje dla całego spektrum wszystkich pacjentów i dlatego rekomendacje np. nie znalazły się w metodzie FRAX. FRAX to jest uzupełnienie badań densytometrycznych, określenie czynników ryzyka, które wzbogacają oznaczenie, zwiększając jego czułość i możliwość przewidywania w czasie. Zresztą w metodzie FRAX jest zawarta informacja dotycząca densytometrii, czyli praktycznie rzecz biorąc, densytometria jest w tych rekomendacjach „FRAXowych” zaznaczona. Gdybyśmy mogli w takiej rekomendacji umieścić również badania markerowe, byłaby to idealna sytuacja. Natomiast jest to o tyle trudne, że badania markerowe zmieniają się w czasie i trzeba byłoby zrobić oznaczenia dotyczące poszczególnych grup wiekowych. W rekomendacjach jest to prawie niewykonalne. Natomiast jako uzupełnienie badań w określonym miejscu, które niesie informacje na temat dynamiki kości, jest bezcenne. Nie ma zatem większych szans na uogólnienie, jest natomiast potrzeba określenia pewnych zmian dla określonego pacjenta. Jeżeli przyjmiemy indywidualny tok postępowania z poszczególnym pacjentem, wtedy badania markerowe są bezcenne. Tak samo jak bezcenny w przypadku osteoporozy jest bardzo prosty test dotyczący pomiaru wzrostu. Jeżeli mamy do czynienia z szybkim ubytkiem wzrostu, sygnalizuje nam to, że mogło wystąpić złamanie. To jest pierwszy sygnał, który nam mówi o tym, że może wystąpić złamanie na podłożu osteoporotycznym, które powinniśmy zdiagnozować i podjąć pewnego rodzaju działanie i leczenie. Tego rodzaju działania są istotne w przypadku markerów, tylko trzeba wiedzieć, po co je stosować, jak je zinterpretować. Wtedy bardzo nam one pomagają – w procesie diagnostycznym, w wyborze leku, w monitorowaniu leczenia.

Natomiast jeżeli chodzi o prognostykę, mamy cały szereg testów, które prognozują możliwość wystąpienia osteoporozy. Jeden test statyczny – to jest oznaczenie masy kostnej – oraz czynniki ryzyka, które uzupełniają czułość. Jeżeli podejrzewamy, że mamy do czynienia z szybkim postępem osteoporozy, to markery te przewidywania też pokażą. Natomiast markery najlepiej sprawdzają się, kiedy leczymy. Wtedy są bezspornie przydatne. W procesie przewidywania, ze względu na duże rozrzuty i duże różnice w występowaniu markerów obrotu kostnego, wyniki również odnosimy do czasu szczytowej masy kostnej. Tutaj także jest bardzo duża dynamika w metabolizmie dotycząca poszczególnych osób, która nam w pewien sposób utrudnia interpretację. I tak jak w przypadku przewidywania one mniej się sprawdzają, tak w przypadku monitorowania, odstawienia leku i dalszym postępowaniu – są bezcenne.

Bardzo dziękuję, Panie Profesorze, za cenną wiedzę, jaką się z nami Pan Profesor podzielił. Miejmy nadzieję, że w niedalekiej przyszłości uda się opracować metodę idealną, a jeśli nie – to połączyć dostępne metody, aby osiągnąć wspólny cel dla pacjentów.

Rozmawiał: Tomasz Janiszewski

Autorką zdjęcia jest prof. Ewa Sewerynek.