Wywiad z Panią Doktor n. med. Katarzyną Przybyszewską, specjalistą w dziedzinie pediatrii, gastroenterologii i gastroenterologii dziecięcej, Kierownikiem I Oddziału Klinicznego Dzieci Starszych w Szpitalu Dziecięcym Św. Ludwika w Krakowie.

W patogenezie celiakii dużą rolę odgrywa predyspozycja genetyczna. W Polsce od dawna prowadzone są badania genetyczne u osób z celiakią i ich krewnych. Jakie genotypy najczęściej występują w Polsce?

Chorobę trzewną definiujemy jako chorobę o podłożu immunologicznym, spowodowaną przez gluten (frakcję białek obecnych w nasionach pszenicy, żyta, jęczmienia i hybryd zbóż, np. pszenżyta), występującą u osób z predyspozycją genetyczną (z antygenami HLA-DQ2 lub -DQ8). Pod wpływem glutenu dochodzi do wytwarzania swoistych przeciwciał (TG2, EMA, DGP) i autoimmunologicznej reakcji zapalnej prowadzącej do zaniku kosmków błony śluzowej jelita cienkiego.

Z badań genetycznych wiemy, że u 90–95% chorych występuje antygen DQ2, a u 5–10% antygen DQ8. W Polsce – zgodnie z wynikami uzyskanymi przez A. Paziewską i wsp. (PLOS ONE, September 25, 2015) – obecność DQ2 stwierdzono u 87% chorych. Przebadano DNA 473 chorych z celiakią oraz 715 zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną. W porównaniu do osób zdrowych, u chorych z celiakią stwierdzono zwiększoną częstość występowania genotypów DQ2.5/DQ2.2 (23,6%), DQ2.5/2.5 (12,5%), DQ2.5/DQ8 (9,4%), ujemną wartość predykcyjną HLA u prawie 100%, dodatnią wartość predykcyjną u 40%. Oznacza to, że u osób będących nosicielem badanych antygenów szansa wystąpienia choroby wynosi 40%, zaś u osób nieposiadających tych wariantów szansa zachorowania na celiakię wynosi niemal 0%.

W diagnostyce genetycznej celiakii można obecnie badać, czy pacjenci są homo- czy heterozygotami. Jak należy interpretować wyniki badań? Jakie informacje wnosi wynik badania: pacjent ma genotyp celiakalny i jest homozygotą?

Wynik badania: homo- lub heterozygota w zakresie genów HLA-DQ2/DQ8 informuje o tym, czy dana osoba posiada identyczne czy zróżnicowane allele genów predysponujących do choroby trzewnej.

Osoba posiadająca dwie kopie jednego wariantu genu kodującego DQ2 (tzw. homozygota) ma 5 razy większą szansę na wystąpienie celiakii niż osoba posiadająca dwa różne warianty genu (tzw. heterozygota).Warto zauważyć, że u osób będących nosicielem genu DQ2 choroba ujawnia się w młodszym wieku.

Równocześnie wiemy, że chociaż DQ2 jest obecny u 20–30% populacji, tylko ok. 1% choruje na chorobę trzewną. Predyspozycja genetyczna oznacza także, że choroba częściej występuje rodzinnie: u bliźniaków jednojajowych prawdopodobieństwo, że obydwoje mają celiakię wynosi 70–80%, u rodzeństwa z takim samym HLA – 20%, u krewnych pierwszego stopnia – ok. 10%, ale w Polsce tylko 5,6% – prawdopodobnie dlatego, że nie wszyscy krewni są badani, jeśli nie mają objawów klinicznych.

Co oznacza brak występowania genotypu celiakalnego?

Jeśli dana osoba nie posiada genów HLA-DQ2 ani DQ8, to oznacza, że nie ma predyspozycji genetycznej do choroby trzewnej. Jeśli objawy kliniczne, jakie prezentuje, mają związek z ekspozycją na gluten, oznacza to, że należy wykluczyć chorobę trzewną, ale wziąć pod uwagę inne formy nietolerancji glutenu – alergię lub nieceliakalną nadwrażliwość na gluten.

Kolejnym czynnikiem podejrzewanym o istotną rolę w patogenezie celiakii są czynniki środowiskowe, a dokładnie mikrobiom jelitowy. Co dziś wiemy na ten temat?

Udział czynnika środowiskowego był brany pod uwagę w patogenezie choroby trzewnej już dawno, jako że próbowano zidentyfikować czynnik wyzwalający prezentację choroby u osób z predyspozycją genetyczną. Publikacje donosiły o prawdopodobnym wpływie wirusowych zakażeń jelitowych – rotawirus ma wpływ na ścisłe złącza: białko VP7 w komórkach błony śluzowej jelit.

Przewód pokarmowy człowieka zawiera ogromną liczbę bakterii, stanowiących swoisty ekosystem. Znaczenie flory jelitowej jest coraz lepiej poznawane i pomaga wyjaśnić przebieg i przyczyny wielu chorób, jak nieswoiste zapalenia jelit, cukrzyca czy otyłość. Wiemy już, że skład mikrobioty jelitowej u osób z celiakią jest inny niż u osób zdrowych, dotyczy to np. obecności na powierzchni enterocytów (komórek wyściełających jelito, warunkujących wchłanianie substancji odżywczych) dzieci z celiakią pałeczkowatych bakterii (rod-shaped) – są one nieobecne w grupie zdrowych (G. Forsberg, American Journal of Gastroenterology 2004).

Mikrobiom jelitowy może wpływać też na modyfikację peptydów gliadyny poprzez aktywność proteolityczną różnych bakterii, ma wpływ na przepuszczalność jelitową i uwalnianie cytokin prozapalnych pod wpływem peptydów glutenu.

Ciekawe jest także, że predyspozycja genetyczna do choroby trzewnej może mieć wpływ na mikrobiom jelitowy. HLA-DQ2 jest związany z występowaniem zwiększonych proporcji Firmicutes i Protebacteria i zmniejszeniem Actinobacteria (Bifidobacterium) (R. Dieli-Crimi i wsp., Journal of Autoimmunity 2015).

U chorych z celiakią stwierdzono zwiększoną ilość bakterii: Firmicutes, Proteobacteria, Bacterioides, Clostridium, Staphyllococus, Fusobacteria, Actinobacteria, a mniej Lactobacillus i Bifidobacteria – czyli gatunków uważanych za rezerwuar szczepów o potencjale probiotycznym (M.C. Collado i wsp., BMJ 2008).

Czy możliwe jest wykorzystanie tych informacji do prób leczenia bądź zapobiegania celiakii poprzez odpowiednio dobrane probiotyki?

Mamy taką nadzieję, zwłaszcza jeśli chodzi o działania profilaktyczne. Na razie jednak badania nad mikrobiomem jelitowym u chorych z celiakią są we wstępnej fazie.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiał: Paweł Krzemień