Zwiększona predyspozycja płci żeńskiej do schorzeń autoimmunizacyjnych jest zjawiskiem powszechnie znanym. Według danych opublikowanych przez National Institutes of Health Autoimmune Diseases Coordinating Committee blisko 5% populacji krajów zachodnich dotykają schorzenia autoimmunizacyjne, a niemalże 80% pacjentów stanowią kobiety.
Autoimmunizacyjne choroby tarczycy (ang. autoimmune thyroid diseases, AITD) są najbardziej rozpowszechnionymi narządowymi chorobami autoimmunizacyjnymi. Pojęcie AITD obejmuje dwie jednostki chorobowe: chorobę Hashimoto oraz chorobę Gravesa-Basedowa, w przebiegu których obserwuje się nadmierną reaktywność limfocytów B i T oraz produkcję specyficznych autoprzeciwciał. W konsekwencji dochodzi do niedoczynności (choroba Hashimoto) lub nadczynności (choroba Gravesa-Basedowa) tarczycy. Częstość pojawiania się autoimmunizacyjnego zapalenia tarczycy z niedoczynnością u kobiet wynosi 350 przypadków na 100 tys. osób rocznie, u mężczyzn 80 przypadków na 100 tys. osób rocznie, natomiast z nadczynnością tarczycy – u kobiet 80 przypadków na 100 tys. osób rocznie, a u mężczyzn 8 przypadków na 100 tys. osób rocznie. Znaczące dysproporcje w występowaniu tych schorzeń u obu płci nie zostały jednoznacznie wyjaśnione. Istnieje wiele czynników mogących tłumaczyć to zjawisko, a jednym nich jest wpływ hormonów płciowych na funkcjonowanie układu immunologicznego.
Dymorfizm płciowy układu immunologicznego
Liczne badania wskazują na duże zróżnicowanie płciowe układu immunologicznego. U kobiet stwierdza się wyższą liczbę limfocytów CD4+ i wyższy stosunek komórek CD4+ do CD8+ oraz preferencję do odpowiedzi immunologicznej humoralnej, zależnej od komórek Th2, która związana jest z bardzo dużą produkcją przeciwciał. U mężczyzn natomiast istotnie wyższa jest aktywność komórek NK i zauważa się wyraźną preferencję do odpowiedzi komórkowej, zależnej od komórek Th1, co wiąże się z przeważającą reakcją cytotoksyczną.
Wpływ sterydów płciowych na układ immunologiczny
Zróżnicowanie płciowe układu immunologicznego może być wywołane bezpośrednim działaniem hormonów płciowych na komórki immunokompetentne. Istnieje wzajemna zależność pomiędzy sterydami płciowymi i limfocytami. Receptory androgenowe znajdują się m.in. w limfocytach B i T oraz w makrofagach, z kolei receptory estrogenowe obecne są w limfocytach B i T, komórkach dendrytycznych, makrofagach, neutrofilach, komórkach macierzystych grasicy oraz w komórkach szpiku kostnego. Działanie hormonów estrogenowych na elementy układu immunologicznego jest wielokierunkowe. Estrogeny wpływają stymulująco na produkcję przeciwciał i autoprzeciwciał przez komórki B. Dowodem na to są wyższe poziomy zarówno IgM, jak i IgG u kobiet niż u mężczyzn. Stan ten obserwuje się u kobiet po rozpoczęciu dojrzewania płciowego, a zanika on po menopauzie, co wyraźnie sugeruje bezpośredni wpływ hormonów płciowych. Działanie hormonów płciowych (estrogenów i androgenów) nie wyjaśnia jednak zwiększającej się wraz z wiekiem częstotliwości występowania autoimmunizacyjnych chorób tarczycy, jak również przewagi zachorowań na te schorzenia u kobiet, obserwowanej przed dojrzewaniem oraz po menopauzie. W tych okresach wpływ estrogenów jest znikomy, zatem wnioskować można, że w patogenezie zwiększonej podatności kobiet na AITD mogą brać udział również inne czynniki, w tym genetyczne, które zależne są od obecności chromosomu płciowego X.
Zwiększona podatność kobiet na AITD a czynniki genetyczne
Na chromosomie X zlokalizowane są geny, które odgrywają kluczową rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Należą do nich m.in.: gen receptora IL-2 (IL2RG), gen dla ligandu CD40 (CD40L) czy gen Foxp3. Uszkodzenie tych genów skutkuje związanymi z płcią zaburzeniami układu immunologicznego, co tłumaczy ich zaangażowanie w regulację odpowiedzi immunologicznej.
We wczesnym okresie rozwoju płodowego u płci żeńskiej jeden z chromosomów X ulega posttranskrypcyjnemu wyciszeniu (inaktywacji), co służyć ma zrównoważeniu dawki genów pomiędzy osobnikami płci żeńskiej i męskiej. Podczas losowej inaktywacji genów powinno dochodzić do zrównoważonego wyciszenia materiału genetycznego z każdego chromosomu X w stosunku 50% do 50%. Jedną z teorii mających tłumaczyć zwiększoną zapadalność na AITD u kobiet jest zjawisko ukierunkowanej (nierównomiernej) inaktywacji chromosomów X (ang. skewed X chromosome inactivation). Zjawisko to polega na tym, że zamiast oczekiwanej losowej inaktywacji chromosomów X pochodzenia matczynego i ojcowskiego, jeden z chromosomów jest inaktywowany częściej. W skrajnych przypadkach ukierunkowana inaktywacja może osiągać stosunek przekraczający 90% do 10%. W konsekwencji tego istnieje ryzyko, że inne antygeny będą prezentowane w grasicy, a inne w komórkach obwodowych układu odpornościowego. Może to skutkować nieprawidłową identyfikacją antygenów własnych i obcych, co z kolei może prowadzić do rozwoju procesu autoimmunizacyjnego. Potwierdzeniem tej teorii jest częstsze występowanie u kobiet cierpiących na autoimmunizacyjne choroby tarczycy oraz u żeńskich par bliźniąt zjawiska ukierunkowanej inaktywacji chromosomu X.
Ciąża a ryzyko rozwoju chorób autoimmunizacyjnych tarczycy
Poza obecnością innego zestawu chromosomów u płci żeńskiej i męskiej oraz związanymi z tym konsekwencjami hormonalno-immunologicznymi, jako istotną różnicę między płciami należy wskazać ciążę. Podczas ciąży obserwuje się transport komórek płodowych do krążenia matki, jak również komórek matki do płodu. W prawidłowo przebiegających ciążach po 36. tygodniu 100% kobiet ciężarnych posiada w swoim krążeniu komórki pochodzenia płodowego. Po porodzie w przeciągu kilku godzin dochodzi do gwałtownego spadku ilości płodowego DNA w osoczu matki, jednakże komórki płodowe mogą być wykrywane w jej organizmie jeszcze przez kilka lat. Zjawisko to nazywa się mikrochimeryzmem płodowym. Płodowe komórki progenitorowe mogą przedostawać się do tkanek matczynych i indukować odpowiedź immunologiczną, co prowadzić może do rozwoju procesu autoimmunizacyjnego. U kobiet chorujących na chorobę Hashimoto i Gravesa-Basedowa znacznie częściej stwierdza się w tkance tarczycowej obecność mikrochimeryzmu płodowego.
Diagnostyka autoimmunizacyjnych chorób tarczycy
Identyfikacja autoprzeciwciał w surowicy pacjenta stanowi bardzo ważne kryterium diagnostyczne autoimmunizacyjnych chorób tarczycy. Choroba Hashimoto jest chorobą zapalną tarczycy i najczęstszą przyczyną jej niedoczynności. Kluczową rolę w rozwoju tej choroby odgrywają zaburzenia odpowiedzi immunologicznej. W przebiegu choroby Hashimoto stwierdza się obecność przeciwciał przeciwko tyreoperoksydazie (anty-TPO) oraz tyreoglobulinie (anty-TG). Co więcej, u ponad 90% pacjentów z obecnością przeciwciał anty-TPO i anty-TG obserwuje się również przeciwciała blokujące receptor TSH (TRAb), jednakże ich udział w patogenezie nie jest jednoznaczny. Za rozwój procesu chorobowego w przypadku choroby Gravesa-Basedowa odpowiedzialne są przeciwciała blokujące receptor TSH (TRAb), które pobudzają komórki tarczycy i prowadzą do nadmiernej produkcji hormonów T3 i T4, co skutkuje nadczynnością tego gruczołu.
Podsumowanie
Różnice w częstotliwości występowania u obu płci autoimmunizacyjnych chorób tarczycy są bardzo duże. Przyczyn tego zjawiska może być wiele. Ustalenie czynników mających wpływ na zwiększoną zapadalność kobiet na choroby autoimmunizacyjne, w tym na AITD, oraz identyfikacja czynników chroniących mężczyzn przed rozwojem tych chorób potencjalnie otwiera nowe możliwości terapeutyczne. Obecnie kluczową rolę odgrywa jednak szybka i celna diagnostyka, która przyczynia się do postawienia trafnej diagnozy i wprowadzenia odpowiedniego leczenia.
Piśmiennictwo
- Kucharska A.M., Płeć i autoimmunizacyjne choroby tarczycy. Endokrynologia Pediatryczna 2014; 13 (2): 47.
- Ngo S.T., Steyn F.J., McCombe, Gender differences in autoimmune disease. Frontiers in Neuroendocrinology 2014; 35: 347–369.
- Fairweather D., Frisancho-Kiss S., Rose N., Sex differences in autoimmune disease from a pathological perspective. The American Journal of Pathology 2008; 173: 3.
- Rak J., Mikrochimeryzm, płeć i choroby autoimmunologiczne, Kosmos – Problemy Nauk Biologicznych 2008; 1–2: 278–279.

Małgorzata Kozłowska
Kierownik Działu Informacji Naukowej, Product Manager ds. ANA, ANCA
Dodaj komentarz