Choroby zapalne jelit (IBD, ang. inflammatory bowel disease), do których zaliczamy chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD, ang. Crohn’s disease) oraz wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC, ang. ulcerative colitis), są przewlekłymi schorzeniami charakteryzującymi się m.in. nieswoistym stanem zapalnym przewodu pokarmowego. W ciągu ostatnich dwóch dekad leczenie tych chorób uległo znaczącej transformacji dzięki szerokiemu wdrożeniu terapii biologicznych. Leki biologiczne, w szczególności inhibitory czynnika martwicy nowotworów alfa (anti-TNF-α), a także nowsze molekuły kierowane przeciwko integrynom i IL-12/23, zrewolucjonizowały terapię poprzez możliwość indukcji i utrzymania remisji oraz zmniejszenia częstości hospitalizacji i zabiegów chirurgicznych.

Pomimo klinicznej skuteczności u wielu pacjentów znaczna grupa chorych wykazuje nieadekwatną odpowiedź na terapię biologiczną lub traci tę odpowiedź po początkowej skuteczności leczenia. Jednym z kluczowych powodów takiej sytuacji jest zróżnicowana farmakokinetyka leków biologicznych i immunogenność prowadząca do wytwarzania przeciwciał antylekowych (ADA, ang. anti-drug antibodies), które przyczyniają się do szybszej eliminacji leku i utraty odpowiedzi terapeutycznej. Monitorowanie poziomów leku w surowicy i przeciwciał antylekowych – znane jako therapeutic drug monitoring (TDM) – stanowi coraz ważniejszy element optymalizacji terapii.

Leki biologiczne w terapii IBD – mechanizm działania i ograniczenia

Leki biologiczne stosowane w IBD obejmują m.in. inhibitory TNF-α (infliksymab, adalimumab), inhibitory integryn (vedolizumab) oraz inhibitory IL-12/23 (ustekinumab). Ich działanie polega na selektywnym blokowaniu kluczowych mediatorów zapalenia, co umożliwia skuteczną kontrolę aktywności choroby oraz uzyskanie i utrzymanie remisji klinicznej. Do głównych zalet tych leków należy zaliczyć wysoką skuteczność w indukcji remisji, poprawę jakości życia pacjentów oraz zmniejszenie ryzyka powikłań związanych z chorobą.

Chociaż terapie biologiczne stanowią istotny przełom w leczeniu IBD, nie u wszystkich pacjentów są skuteczne. Szacuje się, że u 20–30% chorych nie obserwuje się odpowiedzi już na początku terapii (tzw. pierwotny brak odpowiedzi), a nawet u 50% może dojść do wtórnej utraty odpowiedzi w ciągu kilku lat leczenia. Przyczyn tego zjawiska upatruje się m.in. w immunogenności leku, prowadzącej do wytwarzania przeciwciał antylekowych (ADA), indywidualnej zmienności farmakokinetycznej oraz odmiennych mechanizmach patogenetycznych choroby u poszczególnych pacjentów.

Monitorowanie skuteczności leczenia (TDM) – koncepcja i znaczenie

Therapeutic drug monitoring (TDM) polega na ilościowym oznaczaniu stężenia leku w surowicy oraz obecności przeciwciał antylekowych w określonych punktach terapii. Celem TDM jest ocena, w jakim stopniu lek jest dostępny w organizmie, czy poziomy tego leku mieszczą się w optymalnym zakresie terapeutycznym oraz czy obecność przeciwciał antylekowych wpływa na farmakokinetykę i odpowiedź kliniczną.

TDM pozwala na:

• wykrycie niewystarczającej ekspozycji na lek, co może być przyczyną objawów klinicznych pomimo prawidłowej dawki;
• potwierdzenie obecności przeciwciał antylekowych (ADA), które mogą neutralizować lek i skracać jego czas półtrwania;
• optymalizację dawkowania leku, zamiast empirycznego zwiększania dawki;
• wczesne rozpoznanie przyczyn utraty odpowiedzi, co prowadzi do trafniejszych decyzji terapeutycznych.

Badania wykazały, że wyższe stężenia leku w surowicy korelują z lepszymi wynikami klinicznymi, takimi jak remisja kliniczna czy gojenie błony śluzowej, zwłaszcza w kontekście anti-TNF-α.

ADA – przeciwciała antylekowe: rola i konsekwencje kliniczne

Leki biologiczne, mimo że często są humanizowane, nadal mogą wywoływać odpowiedź immunologiczną organizmu. Przeciwciała antylekowe (ADA) to przeciwciała produkowane przez układ immunologiczny pacjenta, które wiążą się z molekułą leku, prowadząc do jego neutralizacji lub przyspieszonej eliminacji.

Przeciwciała antylekowe można podzielić na:

• neutralizujące ADA – bezpośrednio blokują mechanizm działania leku;
• nieneutralizujące ADA – przyspieszają eliminację leku z krążenia ogólnoustrojowego przez kompleksy immunologiczne.

Oba mechanizmy skutkują mniejszą dostępnością leku, co klinicznie przejawia się pogorszeniem kontroli choroby.

Obecność ADA wiąże się z:

• wyższym ryzykiem utraty odpowiedzi na leczenie;
• zapotrzebowaniem na modyfikację terapii (np. zwiększenie dawki, skrócenie odstępów między dawkami lub przejście na inną terapię);
• wyższym ryzykiem reakcji niepożądanych lub nadwrażliwości.

Badania podkreślają, że pomiar ADA i stężeń leku przed kolejną dawką (tzw. trough level) jest kluczowy dla odpowiedniego zarządzania terapią, szczególnie w przypadku leczenia inhibitorami TNF-α, takimi jak infliksymab czy adalimumab.

Przegląd najnowszych publikacji naukowych dotyczących TDM

1) Papamichael K. i wsp. A Comprehensive Literature Review and Expert Consensus Statement on Therapeutic Drug Monitoring of Biologics in Inflammatory Bowel Disease. Am J Gastroenterol. 2021 Oct 1; 116(10):2014–2025. doi: 10.14309/ajg.0000000000001396.

To jeden z najczęściej cytowanych przeglądów literatury i konsensus ekspertów co do TDM w IBD, oparty na metodzie Delphi. Grupa ekspertów oceniła blisko 49 stwierdzeń dotyczących zastosowania TDM i osiągnęła porozumienie w aż 48 z nich.

Główne ustalenia:

• TDM, zarówno reaktywne, jak i proaktywne, ma kliniczną użyteczność, szczególnie dla leków anty-TNF (np. infliksymab, adalimumab).
• Reaktywne TDM (tj. w odpowiedzi na problem kliniczny) powinno być stosowane we wszystkich przypadkach pierwotnego braku odpowiedzi klinicznej i wtórnej utraty odpowiedzi.
• Proaktywne TDM (tj. rutynowe, bez utraty odpowiedzi na leczenie) zaleca się po zakończeniu fazy indukcji oraz co najmniej raz w trakcie leczenia podtrzymującego.
• Osiągnięcie minimalnego stężenia leku (> 10–15 μg/ml dla infliksymabu i adalimumabu) przed kolejną dawką jest powiązane z większym prawdopodobieństwem skutecznej odpowiedzi terapeutycznej.

2) Segal J. i wsp. Meta-analysis: The efficacy of therapeutic drug monitoring of anti-TNF-therapy in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2023 Jun; 57(12):1362–1374. doi: 10.1111/apt.17313.

Metaanaliza objęła 26 badań klinicznych, w tym 9 randomizowanych badań kontrolowanych, porównujących TDM z leczeniem standardowym (SOC, ang. standard of care).

Kluczowe wnioski:

• Proaktywne TDM wiązało się z istotnym zmniejszeniem ryzyka niepowodzenia leczenia w porównaniu z SOC (RR 0,64; 95% CI 0,48–0,85).
• Proaktywne TDM obniżało ryzyko hospitalizacji oraz niepowodzeń terapeutycznych w porównaniu z reaktywnym TDM.
• Metaanaliza sugeruje, że wdrożenie proaktywnego TDM może poprawiać wyniki kliniczne u pacjentów leczonych inhibitorami TNF-α, choć wciąż potrzebne są dalsze badania.

3) Papamichael K., Cheifetz A.S. Therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease: for every patient and every drug? Curr Opin Gastroenterol. 2019 Jul; 35(4):302–310. doi: 10.1097/MOG.0000000000000536.

Przegląd przedstawia kliniczne dowody potwierdzające korzyści wynikające z monitorowania stężeń leków oraz obecności ADA w różnych terapiach biologicznych.

Najważniejsze wnioski:

• Korelacja między stężeniem leku biologicznego a skutecznością terapeutyczną w IBD jest dobrze udokumentowana, szczególnie dla inhibitorów TNF-α.
• Reaktywne TDM jest efektywne i opłacalne w monitorowaniu pacjentów, którzy tracą odpowiedź na terapię.
• Proaktywne TDM wspomaga optymalizację leczenia anty-TNF-α i może prowadzić do lepszych wyników niż standardowa praktyka kliniczna.
• Sugeruje się dalsze badania nad TDM dla nowszych leków biologicznych, takich jak ustekinumab czy vedolizumab.

4) Gisbert J.P. i wsp. Efficacy and safety of proactive drug monitoring in inflammatory bowel disease treated with anti-TNF agents: A systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2024 Mar; 56(3):421–428. doi: 10.1016/j.dld.2023.06.028

Przegląd systematyczny i metaanaliza obejmują 9 badań dotyczących proaktywnego TDM inhibitorów TNF-α.

Konkluzje:

• Nie wykazano jednoznacznej przewagi proaktywnego TDM nad standardowymi praktykami klinicznymi pod kątem remisji w ciągu 12 miesięcy.
• Proaktywne TDM wiązało się z mniejszym ryzykiem niepożądanych reakcji podczas podawania leku, rzadszym występowaniem działań niepożądanych oraz dłuższym utrzymaniem skuteczności terapii.

5) Brynskov J. i wsp. Therapeutic drug monitoring of vedolizumab therapy in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol. 2024 Jun; 39(6):1088–1098. doi: 10.1111/jgh.16518.

Vedolizumab to lek biologiczny o selektywnym mechanizmie działania, różniącym się od terapii anty-TNF-α. Raport koncentruje się na analizie danych dotyczących monitorowania stężeń vedolizumabu oraz ich związku z odpowiedzią kliniczną, skutecznością leczenia i bezpieczeństwem terapii u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit.

Najważniejsze ustalenia:

• Pacjenci z wyższymi stężeniami minimalnymi vedolizumabu częściej osiągali remisję kliniczną i endoskopową w trakcie leczenia IBD.
• Próg stężenia leku, który był klinicznie korzystny, został oszacowany w kilku punktach czasowych.
• Przeciwciała antylekowe przeciwko vedolizumabowi pojawiały się rzadko (ok. 2%), w przeciwieństwie do częstszych reakcji immunologicznych w terapii anty-TNF-α.
• Wyniki podkreślają potrzebę dostosowania terapii do indywidualnej farmakokinetyki pacjenta oraz prowadzenia dalszych badań kontrolowanych.

Podsumowanie

Monitorowanie terapeutyczne leków biologicznych (TDM) odgrywa istotną rolę w leczeniu chorób zapalnych jelit (IBD). Umożliwia ocenę stężeń leków i przeciwciał antylekowych (ADA), co pozwala na wczesne wykrycie niewystarczającej ekspozycji, obecności neutralizujących ADA oraz optymalizację dawkowania. Badania wykazują, że wyższe stężenia minimalne leków biologicznych, zwłaszcza inhibitorów TNF-α, korelują z lepszą skutecznością kliniczną i endoskopową, a proaktywne TDM zmniejsza ryzyko niepowodzeń terapeutycznych, hospitalizacji i działań niepożądanych. W przypadku vedolizumabu powstawanie ADA jest rzadkie (~2%), a wyższe poziomy leku sprzyjają remisji, co podkreśla znaczenie indywidualizacji terapii opartej na monitorowaniu stężeń.

Literatura:

1. Papamichael K. i wsp. A Comprehensive Literature Review and Expert Consensus Statement on Therapeutic Drug Monitoring of Biologics in Inflammatory Bowel Disease. Am J Gastroenterol. 2021 Oct 1; 116(10):2014–2025. doi: 10.14309/ajg.0000000000001396.
2. Segal J. i wsp. Meta-analysis: The efficacy of therapeutic drug monitoring of anti-TNF-therapy in inflammatory bowel disease. Aliment Pharmacol Ther. 2023 Jun; 57(12):1362–1374. doi: 10.1111/apt.17313.
3. Papamichael K., Cheifetz A.S. Therapeutic drug monitoring in inflammatory bowel disease: for every patient and every drug? Curr Opin Gastroenterol. 2019 Jul; 35(4):302–310. doi: 10.1097/MOG.0000000000000536.
4. Gisbert J.P. i wsp. Efficacy and safety of proactive drug monitoring in inflammatory bowel disease treated with anti-TNF agents: A systematic review and meta-analysis. Dig Liver Dis. 2024 Mar; 56(3):421–428. doi: 10.1016/j.dld.2023.06.028.
5. Brynskov J. i wsp. Therapeutic drug monitoring of vedolizumab therapy in inflammatory bowel disease. J Gastroenterol Hepatol. 2024 Jun; 39(6):1088–1098. doi: 10.1111/jgh.16518.
6. Therapeutic Drug Monitoring in Chronic Inflammatory Diseases. https://www.euroimmun.com/products/therapeutic-drug-monitoring/id/tdm-in-chronic-inflammatory-diseases/.
7. Nowa era w medycynie – monitorowanie leków biologicznych.
   https://www.euroimmun.pl/nowa-era-w-medycynie-monitorowanie-lekow-biologicznych
8. Monitorowanie leków biologicznych w terapii chorób zapalnych jelit. https://www.euroimmun.pl/monitorowanie-lekow-biologicznych-w-chorobach-zapalnych-jelit