W ciągu ostatnich 50 lat Agencja Żywności i Leków (ang. Food and Drug Administration, FDA) zatwierdziła ponad 100 różnych leków biologicznych. Są to produkty składające się m.in. z cukrów, białek, kwasów nukleinowych lub złożonych kombinacji tych substancji, produkowane z wykorzystaniem technik inżynierii genetycznej lub uzyskiwane ze źródeł biologicznych. Wśród leków biologicznych można wyróżnić m.in. przeciwciała przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów (TNF-α), takie jak etanercept (Enbrel®), infliksymab (Remicade®) i adalimumab (Humira®). Leki oparte na przeciwciałach anty-TNF-α są stosowane w leczeniu różnych chorób przewlekłych, w tym choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita. Niestety 20–30% chorych nie reaguje na leczenie przeciwciałami przeciwko TNF-α, a 50% pacjentów z chorobą zapalną jelit doświadcza jej nawrotu podczas terapii podtrzymującej.

Strategie stosowane przed wdrożeniem leczenia biologicznego

Przed rozpoczęciem terapii przeciwciałami anty-TNF-α pacjenci powinni być badani pod kątem aktywnej i ukrytej gruźlicy oraz wirusowych zapaleń wątroby typu B i C, a także monitorowani pod kątem objawów infekcji przed leczeniem, w jego trakcie i po nim. Dodatkowo konieczne są badania uzupełniające, takie jak morfologia krwi i badania funkcji wątroby na początku leczenia. Wyniki tych badań powinny być również śledzone na bieżąco podczas trwania terapii u pacjenta.

Terapie lekami biologicznymi są immunogenne i mogą wywoływać produkcję przeciwciał przeciwlekowych (ang. antidrug antibodies, ADA), co zmniejsza skuteczność leczenia. Prawidłowe dawkowanie w odpowiednich odstępach czasu może ograniczyć produkcję przeciwciał przeciwlekowych i przedłużyć trwałość leku. Częstość występowania ADA zależy od rodzaju leku, zastosowanej dawki, schematu leczenia, immunogenności danego preparatu oraz indywidualnej odpowiedzi pacjenta.

Rola monitorowania leczenia biologicznego w indywidualnym podejściu do pacjenta

Monitorowanie skuteczności leczenia (ang. therapeutic drug monitoring, TDM) może dostarczyć cennych informacji, które pozwolą docelowo na redukcję występowania działań niepożądanych wynikających ze zbyt wysokich dawek lub immunogenności leku. TDM służy do pomiaru stężenia określonych leków oraz przeciwciał przeciwlekowych w celu ustalenia, czy dany lek jest bezpieczny i skuteczny. Jednakże trzeba pamiętać, że nie wszystkie leki wymagają TDM. Na przykład zmierzenie ciśnienia krwi może być wystarczające do ustalenia, czy przepisane leki kontrolują nadciśnienie. Ponadto w odniesieniu do pewnych leków może być trudno monitorować docelowe ich stężenia.

Jednakże niektóre leki mają bardzo wąskie zakresy terapeutyczne i są znane z powodowania działań niepożądanych lub wykazują znaczną zmienność farmakokinetyczną. Leki mogą być też niezwykle kosztowne. Dlatego w przypadku niektórych zaleca się monitorowanie ich skuteczności, ponieważ niewłaściwy lek lub dawka może być niebezpiecznym oraz bardzo kosztownym błędem. Wykorzystanie TDM pomaga osiągnąć najlepszy indywidualny wynik dla każdego pacjenta, pomijając podejście „jeden rodzaj leku dla wszystkich pacjentów”.

Zróżnicowane metody monitorowania leczenia

TDM dla leków i odpowiadających im przeciwciał przeciwlekowych może być wykonywane za pomocą różnych metod. Niektóre z powszechnie stosowanych technologii to ELISA, ChLIA, HMSA i LC-MS/MS. Materiałem wyjściowym w tych technikach może być zarówno surowica, jak i osocze. Niestety nie dla wszystkich leków i przeciwciał przeciwlekowych dostępne są międzynarodowe standardy, co uniemożliwia ujednolicenie wyników pomiędzy różnymi metodami.

Istnieją dwa główne rodzaje testów ADA: wrażliwe na lek (mierzące wolne przeciwciała przeciwlekowe) i tolerancyjne na lek (mierzące zarówno wolne przeciwciała przeciwlekowe, jak i te związane z odpowiadającym lekiem, zwane ogólnie ADA całkowite).

Podsumowanie

Monitorowanie leczenia biologicznego to z pewnością krok naprzód w medycynie personalizowanej dla osób cierpiących na choroby przewlekłe. Ten obszar wciąż dynamicznie się rozwija, zwłaszcza gdy na rynku pojawiają się nowe leki. Bardzo interesujące będzie obserwowanie wpływu terapii lekami biologicznymi oraz monitorowania leczenia biologicznego na opiekę nad pacjentem.

Piśmiennictwo

1. The Antibody Society. Therapeutic monoclonal antibodies approved or in review in the EU or US. (accessed Nov 16, 2023); antibodysociety.org/resources/approved-antibodies
2. What Are „ Biologics” Questions and Answers | FDA
3. Tumor Necrosis Factor Inhibitors – StatPearls – NCBI Bookshelf (nih.gov)
4. E. Zittan, B. Kabakchiev, R. Milgrom, G.C. Nguyen, K. Croitoru, A.H. Steinhart, M.S. Silverberg. Higher Adalimumab Drug Levels are Associated with Mucosal Healing in Patients with Crohn’s Disease. J Crohns Colitis 2016 May; 10(5): 510–515. doi: 10.1093/ecco-jcc/jjw014
5. N. Vande Casteele, M. Ferrante, G. Van Assche, V. Ballet, G. Compernolle, K. Van Steen, S. Simoens, P. Rutgeerts, A. Gils, S. Vermeire. Gastroenterology 2015 Jun; 148(7): 1320–1329.e3. doi: 10.1053/j.gastro.2015.02.031
6. C. Steenholdt, J. Brynskov, O. Østergaard Thomsen, L.K. Munck, J. Fallingborg, L.A. Christensen, G. Pedersen, J. Kjeldsen, B.A. Jacobsen, A.S. Oxholm, J. Kjellberg, K. Bendtzen, M.A. Ainsworth. Individualised therapy is more cost-effective than dose intensification in patients with Crohn’s disease who lose response to anti-TNF treatment: a randomised, controlled trial. Gut 2014 Jun; 63(6): 919–­­­­­927. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305279
7. N. Thalayasingam, J.D. Isaacs. Anti-TNF therapy. Best Pract Res Clin Rheumatol 2011 Aug; 25(4): 549–567. doi: 10.1016/j.berh.2011.10.004
8. H. Rosenblum, H. Amital. Anti-TNF therapy: safety aspects of taking the risk. Autoimmun Rev 2011 Jul; 10(9): 563–568. doi: 10.1016/j.autrev.2011.04.010
9. S. Kang, M.H. Lee. Overview of Therapeutic Drug Monitoring. Korean J Intern Med 2009 Mar; 24(1): 1––­­­­10. doi: 10.3904/kjim.2009.24.1.1
10. K. Papamichael, W.T. Clarke, N. Vande Casteele, K.A. Germansky, J.D. Feuerstein, G.Y. Melmed, C.A. Siegel, P.M. Irving, A.S. Cheifetz. Comparison of Assays for Therapeutic Monitoring of Infliximab and Adalimumab in Patients With Inflammatory Bowel Diseases. Clin Gastroenterol Hepatol 2021; 19: 839–­­­­­841.e2. doi: 10.1016/j.cgh.2020.03.002
11. K. Papamichael, V.J. Thomas, A. Banty, W.T. Clarke, K.A. Germansky, S.N. Flier, J.D. Feuerstein, G.Y. Melmed, A.S. Cheifetz. Clinical Impact of Corrections to Infliximab and Adalimumab Monitoring Results with the Homogeneous Mobility Shift Assay. J Clin Med 2020: 9: 2840–2849. doi.org/10.3390/jcm9092840
12. F. Silva-Ferreira, J. Afonso, P. Pinto-Lopes, F. Magro. A Systematic Review on Infliximab and Adalimumab Drug Monitoring: Levels, Clinical Outcomes and Assays. Inflamm Bowel Dis 2016 Sep; 22(9): 2289–2301. doi: 10.1097/MIB.0000000000000855
13. D. Jain, M.T.J. Pido, J.C. Delgado, M. Willrich, E. Lázár-Molnár. Comparison of Two Clinical Laboratory Assays for Measuring Serum Adalimumab and Antibodies to Adalimumab. JALM 2023; 8(06): 1054–1064. doi:10.1093/jalm/jfad048
14. M. Samaan, N. Unsworth, M. Ward, B. Warner, J. Sanderson, Z. Arkir, P. Irving. PTH-074 The Presence of Total Anti-Drug Antibodies to Biologic Drugs Does not Adversely Affect Long-Term Outcomes in Crohn’s Disease Patients with Adequate Drugs Levels and Absent Free Anti-Drug Antibodies. Gut 2016; 65: A255–A256. doi:10.1135/gutjnl-2016-312388.479

Autor: Susan Durham

Tłumaczenie: Tomasz Janiszewski

Źródło: https://euroimmunus.blog/therapeutic-drug-monitoring/therapeutic-drug-monitoring/