Wywiad z prof. dr hab. n. med. Grażyną Odrowąż-Sypniewską – kierownik Katedry i Zakładu Diagnostyki Laboratoryjnej Collegium Medicum w Bydgoszczy, Uniwersytetu Mikołaja Kopernika i kierownik Zakładu Diagnostyki Laboratoryjnej Szpitala Uniwersyteckiego nr 1 w Bydgoszczy.

Pani Profesor, aktualne wytyczne w zakresie diagnostyki i leczenia osteoporozy, zarówno polskie, jak i międzynarodowe, rekomendują oznaczanie dwóch markerów obrotu kostnego: CTx – markera resorpcji kości oraz P1NP – markera kościotworzenia. Czym są markery obrotu kostnego oraz jaka jest ich rola?

Wskaźniki przebudowy kostnej to zróżnicowana grupa związków, które klasyfikuje się w zależności od procesu, jaki odzwierciedlają podczas przebudowy kości. Oznaczanie tych wskaźników jest przydatne w ocenie metabolizmu kostnego u dzieci z niskorosłością, niedoborem witaminy D, zaburzeniami wchłaniania, występowaniem złamań oraz u osób dorosłych, w szczególności kobiet po menopauzie i osób starszych. Badania te mają znaczenie pomocnicze w celu rozpoznania metabolicznych chorób kości (np. osteoporozy) i są szczególnie przydatne w monitorowaniu leczenia farmakologicznego chorób kości.

Faktycznie, P1NP i CTx zostały uznane przez ekspertów międzynarodowych (IOF oraz IFCC) za markery referencyjne już w roku 2011.

P1NP – biomarker kościotworzenia to propeptyd prokolagenu typu I, który powstaje podczas przemiany prokolagenu w dojrzały kolagen w osteoblastach, komórkach kościotwórczych. Wzrost stężenia P1NP jest wyraźny w okresie fizjologicznego wzrostu szkieletu u dzieci i młodzieży. Dlatego też istotne jest monitorowanie stężenia tego markera u dzieci z zaburzeniami metabolicznymi. W celu oceny tempa kościotworzenia, zgodnie z rekomendacjami międzynarodowymi, oznacza się stężenie P1NP we krwi. Materiał biologiczny do oznaczenia P1NP nie musi być pobierany na czczo. Ustalono zakres referencyjny stężenia tego białka dla różnych grup wiekowych i w zależności od płci oraz wielkość zmienności biologicznej wewnątrz- i międzyosobniczej, co jest istotne przy interpretacji uzyskanych wyników. Oznaczanie stężenia P1NP jest szczególnie przydatne w ocenie efektów terapii farmakologicznej o charakterze anabolicznym, czyli mającej pobudzić kościotworzenie.

Natomiast CTx – wskaźnik resorpcji kości jest C-końcowym telopeptydem kolagenu typu I powstającym w wyniku degradacji kolagenu przez komórki resorbujące kość – osteoklasty. CTx uznawany jest za referencyjny biomarker procesu resorpcji. W przypadku tego wskaźnika na jego wartości referencyjne mają wpływ wiek i płeć oraz rytm dobowy, dlatego próbkę krwi do badań CTx należy pobierać rano na czczo. Metoda oznaczania CTx jest wystandaryzowana, wartości referencyjne nie zależą od metody, a ostatnio opublikowano też dane dotyczące zmienności biologicznej wewnątrzosobniczej i międzyosobniczej dla tego markera. Dane dotyczące zmienności biologicznej tego markera umożliwiają właściwą ocenę skuteczności antyresorpcyjnej terapii farmakologicznej.

Zaletą oznaczania stężenia biomarkerów przebudowy kostnej we krwi, w porównaniu do monitorowania zmian gęstości mineralnej kości na podstawie badań densytometrycznych, jest przede wszystkim to, że odzwierciedlają metabolizm całego szkieletu, oraz dynamika ich zmian po zastosowaniu leczenia. Zmiany stężenia tych biomarkerów następują bardzo szybko, w ciągu kilku tygodni do 3 miesięcy w przypadku CTx (obniżenie stężenia), natomiast w przypadku P1NP zmiany (wzrost stężenia) obserwuje się już w ciągu 3–6 miesięcy. Ponadto podkreśla się, iż pobranie krwi jest badaniem nieinwazyjnym, a metody oznaczania (metoda immunochemiczna) łatwo dostępne na analizatorach automatycznych powszechnie wykorzystywanych w medycznych laboratoriach diagnostycznych. Wskazuje się także niski koszt tych badań.

Aktualne wytyczne jednoznacznie wskazują, że na etapie stawiania diagnozy osteoporozy markery obrotu kostnego mogą stanowić tylko formę badania uzupełniającego natomiast czy mogą one pomóc w monitorowaniu skuteczności leczenia osteoporozy?

To prawda, oznaczanie biomarkerów kostnych nie zastępuje badania densytometrycznego BMD, tylko je uzupełnia – takie jest powszechnie przyjęte stanowisko międzynarodowych i polskich organizacji eksperckich. Ich zaletą jest zastosowanie przy wyborze odpowiedniego sposobu leczenia, tzn. czy to będzie terapia o charakterze antyresorpcyjnym czy też anabolicznym, mająca na celu pobudzenie kościotworzenia.

Zasadniczą zaletą oznaczania biomarkerów jest jednak ich wykorzystanie do monitorowania efektów leczenia osteoporozy i przestrzegania przez pacjentów zaleceń terapeutycznych, a ponadto do przewidywania utraty masy kostnej i oceny ryzyka złamań kości. Monitorowanie skuteczności leczenia wymaga określenia wyjściowego stężenia danego biomarkera, a następnie jego ponownego oznaczenia po upływie 3 miesięcy.

Już w roku 2017 Międzynarodowa Fundacja Osteoporozy wydała zalecenia, aby monitorować efekty leczenia osteoporozy z zastosowaniem najbardziej powszechnej farmakoterapii, czyli doustnych bisfosfonianów, z wykorzystaniem dwu biomarkerów – P1NP i CTx oznaczanych wyjściowo i po 3 miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

W Japonii w roku 2012 pomiar markerów obrotu kostnego został oficjalnie wprowadzony do praktyki klinicznej w celu oceny metabolizmu kostnego i wyboru rodzaju leczenia u pacjentów z osteoporozą. Jakie są szanse, że w przyszłości zostaną one włączone do rekomendacji w zakresie skriningu i oceny ryzyka wystąpienia osteoporozy?

Wszystko się zgadza, jednak z zastrzeżeniem, że Japończycy początkowo wprowadzili do praktyki klinicznej oznaczanie innego niż CTx markera resorpcji kości, a konkretnie winianoopornej kwaśnej fosfatazy 5b (TRACP 5b). Zrobili to z bardzo prostego względu. Jak wspomniałam, CTx należy oznaczać we krwi pobranej na czczo, natomiast przy oznaczaniu tego drugiego markera resorpcji takie ograniczenie nie istnieje, zatem materiał do badań obu biomarkerów P1NP i TRACP 5b może zostać pobrany od pacjenta o dowolnej porze dnia. Jednakże ze względu na udokumentowaną rolę CTx jako biomarkera resorpcji to właśnie ten marker jest uznawany za referencyjny i oznaczany powszechnie.

Na drugą część pytania nie mogę odpowiedzieć precyzyjnie, gdyż ja patrzę na kwestię oznaczania biomarkerów z punktu widzenia diagnosty laboratoryjnego, bazując na doświadczeniach własnych oraz aktualnych rekomendacjach. Chciałabym jednak podkreślić, że wiele wysiłku włożono w to, aby ustalić zakresy wartości referencyjnych biomarkerów dla osób dorosłych z różnych grup etnicznych, w zależności od płci, i określić wpływ czynników przedanalitycznych na wyniki oznaczeń. Określono także zmienność biologiczną wewnątrzosobniczą i międzyosobniczą dla biomarkerów referencyjnych. Ustalono też dla CTx tzw. LSC, czyli współczynnik najmniejszej istotnej zmiany, to jest wartość wyrażoną w procentach lub jednostkach stężenia wskazującą, o ile musi obniżyć się stężenie tego biomarkera w ciągu 3 miesięcy po zastosowaniu leczenia antyresorpcyjnego. Podobnie dla P1NP w monitorowaniu efektów leczenia anabolicznego, ustalono wartość w jednostkach stężenia, o jaką musi wzrosnąć stężenie tego biomarkera po 3 miesiącach od badania wyjściowego.

W najnowszych wytycznych polskich oznaczanie biomarkerów przebudowy kostnej jest zalecane do włączenia w etapie drugim skoordynowanej opieki nad pacjentem z osteoporozą prowadzonej przez lekarzy specjalistów wraz z oceną gospodarki wapniowo-fosforanowej i stężenia witaminy D. Nie wchodząc w szczegóły, u pacjentów z wysokim ryzykiem złamań, zgodnie z zaleceniami, badanie densytometryczne powinno być wykonane co dwa lata, a oznaczenie biomarkerów opcjonalnie, natomiast u pacjentów z bardzo wysokim ryzykiem złamań badanie densytometryczne co dwa lata najlepiej wraz z oznaczeniem biomarkerów przebudowy kostnej.

Wykorzystanie markerów obrotu kostnego daje szerokie możliwości, natomiast czy są możliwości zastosowania markerów obrotu kostnego w diagnostyce innych chorób układu kostno-stawowego?

W dostępnej literaturze opisano wiele możliwości wykorzystania oznaczeń markerów przebudowy kości do oceny metabolizmu kostnego w innych niż osteoporoza, metabolicznych chorobach kości, jak np. w chorobie Pageta czy też w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Choroba Pageta, cechująca się nasiloną przebudową kostną ze znaczną przewagą resorpcji, ma podłoże genetyczne, ale w Europie występuje rzadko (1–2% populacji), podobnie jak reumatoidalne zapalenie stawów. Ponadto wykazano, że oznaczenia biomarkerów mogą być zastosowane do oceny metabolizmu kostnego w przypadkach osteomalacji (niedostatecznej mineralizacji kości) indukowanej procesem nowotworowym, ale i w tych przypadkach diagnostyka opiera się przede wszystkim na ocenie stopnia niedoboru witaminy D i gospodarki wapniowo-fosforanowej.

Moim zdaniem należy jednak skoncentrować wysiłki nad wprowadzeniem w życie najnowszych polskich zaktualizowanych wytycznych opublikowanych w roku bieżącym dotyczących konieczności skoordynowanej opieki nad pacjentem z osteoporozą, aby oznaczanie biomarkerów było właściwie zastosowane do rozpoznania osteoporozy oraz monitorowania jej leczenia i oceny ryzyka złamań. O taką właśnie skoordynowaną opiekę apelują eksperci w sytuacji – cytuję – „alarmujących danych dotyczących osteoporozy w Polsce, w szczególności w związku z bardzo małą liczbą pacjentów leczonych farmakologicznie”.

W pełni popierając priorytety Międzynarodowej Fundacji Osteoporozy i jej wizję „World without fragility fractures in which healthy mobility is a reality for all” uwzględniające profesjonalną edukację prozdrowotną i działania informacyjno-edukacyjne w zakresie osteoporozy skierowane wobec: internistów i endokrynologów, ortopedów i reumatologów oraz lekarzy pierwszego kontaktu, bardzo dziękuję za możliwość przedstawienia w tej sprawie stanowiska diagnosty laboratoryjnego.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiał: Tomasz Janiszewski