Już na początku XX w. zauważono, że ukłucie przez kleszcza może skutkować występowaniem niektórych objawów. Na spotkaniu Szwedzkiego Towarzystwa Dermatologii w 1909 r. szwedzki dermatolog Arvid Afzelius przedstawił wyniki swoich badań nad rumieniem wędrującym i zasugerował, że może mieć on związek z ugryzieniami kleszcza. Charles Garin i Antoine Bujadoux w 1922 r., niezależnie od siebie, opisali przypadki neuroboreliozy, a powiązanie ukąszeń kleszczy z objawami neurologicznymi udowodnił niemiecki neurolog Alfred Bannwarth w latach 40. Dziś wiadomo, że neuroborelioza może pojawić się w dowolnym momencie rozwoju choroby z Lyme. W jej efekcie obserwuje się produkcję przeciwciał anty-Borrelia w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) w wyniku tzw. wewnątrzoponowej syntezy. Na początku choroba manifestuje się aseptycznym zapaleniem opon mózgowych, a także porażeniem nerwów czaszki i nerwów obwodowych.

Objawy neuroboreliozy

We wczesnej postaci neuroboreliozy (pojawiającej się 6–26 tygodni od ukłucia) wyróżnia się następujące objawy:

• zespół pre-meningitis, objawiający się początkowo uporczywymi bólami głowy, bez zmian zapalnych w płynie mózgowo-rdzeniowym
• aseptyczne (limfocytarne) zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, neuropatie czaszkowe, ostre, bolesne neuropatie korzeniowe

W postaci późnej (trwającej powyżej 6 miesięcy):

• encefalopatie
• przewlekłe poliradikulopatie
• zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego [1, 3]

Różnorodność objawów neuroboreliozy wynika z lokalizacji procesu chorobowego. Zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych stanowi zespół objawów najwcześniejszych, występuje u 5–15% chorych w pierwszych miesiącach po zakażeniu. Dodatkowo mogą wystąpić objawy porażenia nerwów czaszkowych, najczęściej VII, i radikulopatie. Zapalenie mózgu i rdzenia kręgowego to jedno z najpoważniejszych powikłań późnej neuroboreliozy. Jego częstość jest oceniana na 0,1% zakażonych B. burgdorferi. W płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) odnotowuje się pleocytozę z przewagą limfocytów i podwyższone stężenie białka (przy prawidłowym stężeniu glukozy) [5, 6]. W rzadszych przypadkach mogą występować objawy psychiczne, podobne do depresji. U chorych obserwuje się wówczas labilność emocjonalną, drażliwość, zmęczenie, problemy z koncentracją, problemy z pamięcią i zaburzenia snu. Zaburzenia psychiczne w przebiegu boreliozy mogą wynikać z aktywnego procesu zapalnego tkanki nerwowej, ale także być psychologiczną konsekwencją przewlekłej choroby stawowej [8].

Diagnostyka neuroboreliozy

Objawy towarzyszące neuroboreliozie nie są specyficzne i mogą towarzyszyć również innym neuroinfekcjom. Ocena obrazu klinicznego pacjenta jest kluczowym elementem w diagnostyce neuroboreliozy, objawy powinny być jednak potwierdzone laboratoryjnie. Kryteria rozpoznania neuroboreliozy opracowane przez grupę ekspertów z Niemieckiego Towarzystwa Neurologicznego są następujące:

• rozpoznanie możliwe, gdy występują:
  • typowe objawy kliniczne
  • specyficzne przeciwciała IgG lub IgM przeciwko Borrelia burgdorferi (Bb) w surowicy (rozpoznanie bez wykonywania nakłucia lędźwiowego)
• rozpoznanie prawdopodobne, gdy spełnione są kryteria jw. i dodatkowo występują: zmiany zapalne w PMR – pleocytoza, podwyższony poziom białka, synteza wewnątrzoponowa IgG (konieczne jest wyłączenie innych przyczyn)
• rozpoznanie pewne, gdy spełnione są kryteria jw. i dodatkowo występują: wewnątrzoponowa synteza przeciwciał przeciwko Borrelia bądź dodatni wynik hodowli lub PCR [4]

Mygland et al. (2010) podają, że pewne rozpoznanie kliniczne można ustalić, gdy spełnione są trzy kryteria:

1. objawy neurologiczne sugerujące chorobę
2. pleocytoza w PMR
3. wewnątrzoponowa synteza przeciwciał przeciwko Borrelia [5]

Wyliczenie wskaźnika wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał wiąże się z pobraniem dwóch próbek – płynu mózgowo-rdzeniowego i surowicy. Ważne, aby obie próbki pobrane były tego samego dnia (najlepiej w ciągu 1 godziny). Po pobraniu materiału od pacjenta oznacza się następnie:

• specyficzne przeciwciała anty-Borrelia w PMR (IgG lub IgM) metodą ELISA
• specyficzne przeciwciała anty-Borrelia w surowicy (IgG lub IgM) metodą ELISA
• całkowity poziom przeciwciał danej klasy (IgG lub IgM) w PMR
• całkowity poziom przeciwciał danej klasy (IgG lub IgM) w surowicy
• poziom albumin w PMR
• poziom albumin w surowicy

Na podstawie powyższych oznaczeń ocenia się tzw. wewnątrzoponową syntezę przeciwciał, której miarą jest wyliczenie tzw. względnego wskaźnika płyn mózgowy/surowica – CSQ_rel.. Współczynnik CSQ_rel. wyjaśnia, czy obecne w OUN przeciwciała anty-Borrelia pochodzą z dyfuzji przez barierę krew–mózg, czy zostały wyprodukowane wewnątrzoponowo w efekcie neurozakażenia. CSQ_rel. można wyliczyć zarówno dla klasy IgG, jak i IgM, korzystając z poniższego wzoru:

Jeżeli współczynnik ten wynosi np. 4, oznacza to, że stosunek swoistego IgG/IgM do całkowitego IgG/IgM jest 4-krotnie wyższy w PMR niż w surowicy. Wartość CSQ_rel. od 0,7 do 1,3 odpowiada fizjologicznej normie. CSQ_rel. powyżej 1,5 może być z kolei efektem produkcji przeciwciał w OUN i miejscowej infekcji.

Obecność przeciwciał w OUN nie musi być zawsze skutkiem neuroinfekcji, może być również efektem nieswoistej wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał (możliwej w różnych schorzeniach, np. stwardnieniu rozsianym, szpiczaku mnogim, nowotworach OUN) oraz uszkodzenia bariery krew–mózg. W takim przypadku wyliczenie CSQ_rel., jak opisano powyżej, jest niewiarygodne i może prowadzić do błędnych wyników. Należy wówczas posłużyć się wskaźnikiem PMR/surowica dla albumin. Albuminy są produkowane wyłącznie w wątrobie i nigdy nie dochodzi do wewnątrzoponowej produkcji albumin. Na podstawie współczynnika albuminowego (CSQ_alb. – stosunek poziomu albumin w PMR do poziomu albumin w surowicy) można oszacować stopień dyfuzji przeciwciał przez barierę krew–mózg, a tym samym wyliczyć zamiast CSQ_całk. tzw. CSQ_lim. dla każdej klasy przeciwciał.

Wyliczenie współczynnika wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał w takim przypadku wygląda następująco:

Jeśli u pacjenta wyliczony CSQ_całk. (Ig) jest wyższy od CSQ_lim. (Ig), w OUN zachodzi niespecyficzna produkcja IgA, G lub M. Należy wówczas posłużyć się granicznym wskaźnikiem CSQ_lim. zamiast CSQ_całk.. Empiryczne dane dotyczące par surowica i płyn mózgowo-rdzeniowy zawarte zostały w diagramach wskaźników PMR/surowica sporządzonych przez Reibera i Langego (1991). Na diagramach tych odwzorowano CSQ poszczególnych klas immunoglobulin w zależności od CSQ dla albumin. Pozwala on odczytać najwyższy wskaźnik CSQ dla immunoglobulin klasy IgG lub IgM, czyli CSQ_lim. (Q_IgM, Q_IgG).

	1.       Wartość fizjologiczna
	2.       Uszkodzona bariera krew–mózg
	3.       Wewnątrzoponowa synteza IgG wraz z uszkodzeniem bariery krew–mózg
	4.       Wewnątrzoponowa synteza IgG bez uszkodzenia bariery krew–mózg
	5.       Błąd

Diagram 1. Diagram Reibera i Langego dla IgG.

Przykładowy wynik:

Ocena chemokiny CXCL13 w płynie mózgowo-rdzeniowym

Wiadomo, że syntezę przeciwciał anty-Borrelia w ośrodkowym układzie nerwowym obserwuje się jeszcze przez pewien czas po skutecznym leczeniu. Pomocnym narzędziem monitorującym aktywność neuroboreliozy jest ocena chemokiny CXCL13 w PMR. Według dostępnych badań opisujących odpowiedź immunologiczną w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) chemokina CXCL13 produkowana jest w płynie mózgowo-rdzeniowym na samym początku neuroboreliozy, a jej zanik obserwuje się równolegle z ustępowaniem objawów choroby (rys. 1).

Rysunek 1. Neuroborelioza – odpowiedź immunologiczna w OUN [2].

Badanie chemokiny CXCL13 jest narzędziem bardzo pomocnym w monitorowaniu zdiagnozowanej wcześniej neuroboreliozy. Nie powinno się stawiać diagnozy jedynie na podstawie poziomu CXCL13, gdyż jej podwyższone wartości obserwuje się również w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych związanym z HIV, infekcji Streptococcus, toksoplazmozie i stwardnieniu rozsianym.

Wnioski

W diagnostyce laboratoryjnej neuroboreliozy istotną trudność stanowi zawodność złotego standardu powszechnie stosowanego w mikrobiologii — hodowli wykonanej z PMR. Badaniem pomocnym, włączonym jednocześnie w kryteria rozpoznania neuroboreliozy, jest ocena wewnątrzoponowej syntezy przeciwciał anty-Borrelia. Swoista odpowiedź humoralna w OUN jest jednak procesem wymagającym czasu. Na początku neuroboreliozy wartość CSQ_rel. może nie różnić się znacząco od wartości fizjologicznej. Pomocne w takim przypadku jest badanie chemokiny CXCL13, która pojawia się znacznie wcześniej i szybko zanika po skutecznym leczeniu.

Piśmiennictwo

1. Baszkiewicz M., Różne oblicza neuroboreliozy. Opis przypadku, „Aktualności Neurologiczne” 2014; 14 (3): 203–206.
2. Rupprecht T.A., Koedel U., Fingerle V., Pfister H.W., The pathogenesis of Lyme neuroborreliosis: from infection to inflammation, „Molecular Medicine” 2008; 3–4: 205–212.
3. Coyle P., Schutzer S., Neurologic aspects of Lyme disease, „Medical Clinics of North America” 2002; 86 (2): 261–284.
4. Rauer S., Neuroboreliose, w: Diener H.C., Putzki N. (red.), Leitlinien für die Diagnostik und Therapie in der Neurologie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2008: 415–423.
5. Mygland A., Ljøstad U., Fingerle V. et al., EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis, „European Journal of Neurology” 2010; 17: 8–16, e1–e4.
6. Zajkowska J., Pancewicz S., Hermanowska-Szpakowicz T., Neuroborelioza, „Neurologia i Neurochirurgia Polska” 1998; 32: 111–124.
7. Zajkowska J., Hermanowska-Szpakowicz T., Kondrusik M. et al., Zespoły neurologiczne w boreliozie z Lyme, „Polski Merkuriusz Lekarski” 2000; 9: 584–588.
8. Zajkowska J., Hermanowska-Szpakowicz T., Grygorczuk S. et al., Neuroborelioza, „Polski Przegląd Neurologiczny” 2006; 2: 13–21.