Wywiad z Doktorem hab. n. med. Jackiem Staszewskim z Kliniki Neurologii Wojskowego Instytutu Medycznego, profesorem WIM, kierownikiem medycznym Centrum Leczenia Zaburzeń Pamięci „Affidea” w Warszawie.

Obecnie dostępne opcje leczenia pacjentów z chorobą Alzheimera (AD) są w Polsce ograniczone. W ciągu ostatnich dwóch dekad nie wprowadzono na europejski rynek żadnego nowego leku przeznaczonego do leczenia AD, ale wszystko wskazuje na to, że wkrótce zacznie się „nowa era” dla chorych na alzheimera. Czy mógłby Pan Profesor podzielić się aktualną wiedzą na temat badań nad nowymi terapiami przeznaczonymi dla pacjentów z AD?

Nie powiedziałbym, że dostępne opcje terapeutyczne są ograniczone, ponieważ aktualne spektrum terapii farmakologicznych i niefarmakologicznych w prewencji i leczeniu choroby Alzheimera jest szerokie. Jednak, rzeczywiście, są to terapie tylko objawowe, których skuteczność jest ograniczona. Tym niemniej należy podkreślić, że nawet wprowadzone dwie dekady temu leki prokognitywne średnio o 2 lata wydłużają czas samodzielnego funkcjonowania chorego. Ich skuteczność jest najwyższa na początkowym etapie choroby Alzheimera, więc wczesna diagnostyka i rozpoznanie są bardzo ważne. A jest to trudne, ponieważ pierwsze objawy choroby nie są charakterystyczne, trudności z pamięcią przypisywane są często starzeniu się – a zwykle tak nie jest.

Jest to związane z niską świadomością społeczną objawów rozwijającego się otępienia? 

Świadomość społeczna oraz medyczna, że problemy z pamięcią wymagają wczesnej diagnostyki, jest niewystarczająca. W warunkach ambulatoryjnych wykonujemy na wczesnym etapie pełną diagnostykę bólów kręgosłupa lub podostrych zawrotów głowy, a diagnostyka zaburzeń poznawczych wykonywana jest stanowczo za późno. W Polsce tylko 20% chorych ma stawiane rozpoznanie otępienia we wczesnym stadium – średni czas, jaki mija od wystąpienia pierwszych objawów do diagnozy, wynosi 24 miesiące. Musimy pamiętać, że otępienie jest jedną z dziesięciu najważniejszych przyczyn zgonów i powoduje ich więcej niż rak sutka i prostaty. To się musi zmienić – zwłaszcza, że dysponujemy już metodami diagnostycznymi obejmującymi wykorzystanie biomarkerów umożliwiających postawienie wysoce prawdopodobnej diagnozy na etapie łagodnych zaburzeń poznawczych lub nawet przedklinicznie. I to jest pierwszy i ogromny krok milowy w neurologii klinicznej, ponieważ możemy łatwo potwierdzić lub wykluczyć dominujący u indywidualnego chorego lub osoby z grupy ryzyka proces neurodegeneracyjny, np. wykazać gromadzenie się beta-amyloidu w mózgu, który jest kluczowym czynnikiem patogenetycznym w chorobie Alzheimera.

I wracając do Pani pytania – dzięki temu stało się możliwe opracowanie terapii farmakologicznych o działaniu przyczynowym, celowanym w mechanizmy choroby. Po raz pierwszy badania kliniczne dowiodły, że przebieg choroby Alzheimera, a nie tylko jej objawów, można skutecznie spowolnić za pomocą leków. I jest to rzeczywiście przełom, który otwiera „nową erę” w leczeniu choroby Alzheimera.

A więc jest to krok w stronę medycyny spersonalizowanej, ale jak działają nowe leki na Alzheimera?

Aktualnie dysponujemy dwoma lekami, lecanemabem i donanemabem – przeciwciałami monoklonalnymi skierowanymi przeciwko patologicznym formom beta-amyloidu, które wykazały w badaniach klinicznych działanie modyfikujące przebieg choroby. Obydwa leki działają przez wiązanie się z patologicznymi formami amyloidu i wspomagają proces ich usuwania z mózgu. To powoduje spowolnienie i zmniejszenie akumulacji blaszek amyloidowych – wiodącego markera choroby, co poprawia funkcje poznawcze i opóźnia postęp choroby.

W badaniach klinicznych udowodniono, że leczenie lecanemabem może zmniejszyć pogorszenie stanu klinicznego o 27% po 18 miesiącach terapii, spowalniając postęp choroby o 3–5 miesięcy. Z kolei donanemab spowalnia pogarszanie się zdolności poznawczych o około 35%, co oznacza opóźnienie postępu choroby Alzheimera o ponad 4 do 7 miesięcy w ciągu 1,5 roku. W pierwszym roku przyjmowania donanemabu u prawie połowy chorych nie doszło do pogorszenia funkcji poznawczych – to są niesamowicie obiecujące wyniki! Jednakże badania te trwały tylko 18 miesięcy, więc długoterminowa skuteczność obydwu leków pozostaje nieznana.

Czy obydwa leki są już dopuszczone do stosowania?

Lekanemab został już zarejestrowany i dopuszczony do stosowania w USA, Japonii i Chinach. Spodziewane jest zatwierdzenie donanemabu przez FDA w USA oraz lecanemabu w Wielkiej Brytanii w pierwszym kwartale 2024 roku. Jednak w krajach UE, w tym w Polsce, musimy jeszcze zaczekać na ich rejestrację do momentu pełnej oceny skuteczności i bezpieczeństwa przez Europejską Agencję Leków. Należy pamiętać, że te leki, choć skuteczne i bezpieczne u większości pacjentów, mogą powodować poważne działania niepożądane, jak np. obrzęk mózgu i uszkodzenie bariery krew–mózg zwiększające ryzyko krwawień śródmózgowych. Ryzyko powikłań było jedną z przyczyn wycofania innego leku o podobnym mechanizmie działania – aducanumabu. Jedak lekanemab i donanemab są znacznie bezpieczniejsze, a dzięki oznaczeniom genotypu ApoE i ocenie obecności radiologicznych markerów angiopatii amyloidowej możemy już identyfikować chorych z grup podwyższonego ryzyka powikłań i modyfikować leczenie tak, by było jak najbezpieczniejsze. Wciąż jednak lekarze muszą nauczyć się korzystać z tej klasy leków, a zwłaszcza nauczyć się wcześnie diagnozować chorobę Alzheimera, gdyż leki te mają udowodnioną skuteczność tylko we wczesnej fazie choroby.

Czy będą one skuteczne także u chorych na bardziej zaawansowanym etapie choroby?

Większość badań klinicznych donanemabu i lecanemabu koncentrowała się na pacjentach z wczesną lub łagodną chorobą Alzheimera, ponieważ słusznie zakładano, że interwencja na tym etapie choroby, gdy dopiero rozpoczyna się gromadzenie amyloidu, ale nie doszło jeszcze do znaczącego uszkodzenia neuronów, może być najbardziej skuteczna. Aktualnie istnieją ograniczone dane na temat skuteczności tych leków w bardziej zaawansowanych stadiach i w obecności innych procesów neurodegeneracyjnych, np. związanych z wewnątrzkomórkowym gromadzeniem się hiperfosforylowanego białka tau, przewlekłego stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego, wreszcie atrofii mózgu. Jednak trwają już liczne badania nad oceną skuteczności przeciwciał wiążących amyloid w późnej fazie choroby, jak również celowanych w patologiczne białko tau. W tych badaniach klinicznych prowadzonych m.in. w Polsce bierze udział ponad kilkanaście tysięcy pacjentów. Jest więc duża szansa na to, że wkrótce będziemy znali odpowiedź na to pytanie.

Czy istnieją aktualne wytyczne dotyczące badania w kierunku biomarkerów w diagnostyce choroby Alzheimera, a jeśli tak, jakie są obecne zalecenia? Czy badania biomarkerów mogą również pomóc w identyfikowaniu pacjentów, u których stosowanie nowych form terapeutycznych będzie wskazane?

Pewne rozpoznanie przyczyny otępienia jest możliwe tylko w badaniu post mortem. Lepsze poznanie patofizjologii choroby Alzheimera oraz odkrycie biomarkerów dało jednak możliwość postawienia rozpoznania nawet na etapie przedklinicznej oraz prodromalnej fazy choroby. Obydwa z tych stanów rozpoznaje się w przypadku zaburzeń funkcji poznawczych oraz wykazania pozytywnych biomarkerów procesu alzheimerowskiego: obniżonego stężenia beta-amyloidu oraz podwyższonego stężenia białka tau lub ufosforylowanego tau w płynie mózgowo-rdzeniowym, lub typowego rozkładu znacznika w badaniach izotopowych PET/CT. Markery w płynie mózgowo-rdzeniowym są także przydatne u chorych z objawami otępienia i z niepewnym rozpoznaniem. Ostatnio ogłoszone kryteria rozpoznania choroby Alzheimera przez International Working Group z 2021 roku wymagają potwierdzenia występowania zarówno typowego fenotypu klinicznego, jak i biomarkerów choroby. Podobnie popularne w naszym kraju starsze wytyczne National Institute on Aging and Alzheimer’s Association z 2011 i 2018 roku również rekomendowały wykorzystanie biomarkerów w diagnostyce łagodnych zaburzeń poznawczych i choroby Alzheimera.

W naszym kraju biomarkery płynu mózgowo-rdzeniowego nie są chyba często wykorzystywane?

To prawda. Wynika to z ograniczonego dostępu pacjentów ambulatoryjnych z zaburzeniami pamięci do punkcji lędźwiowej. Jednak poza oddziałami neurologii, w których można przeprowadzić takie badanie, powstaje coraz więcej ośrodków wyspecjalizowanych w diagnostyce zaburzeń pamięci, które wykonują punkcję lędźwiową w warunkach przychodni – podobnie jak ma to miejsce w wielu krajach europejskich. Jak wiemy, aktualne rekomendacje ekspertów zezwalają na wykonanie punkcji w ambulatorium, a możliwość oznaczenia biomarkerów z płynu mózgowo-rdzeniowego posiada w swojej ofercie wiele komercyjnych laboratoriów. Wykonanie tych oznaczeń jest ważne nie tylko w kontekście leczenia przyczynowego przeciwciałami monoklonalnymi, ale także np. w diagnostyce subiektywnego pogorszenia pamięci – zwłaszcza u osób z rodzinnym obciążeniem chorobą, początkiem objawów w młodym wieku, w sytuacji identyfikacji chorych ze spektrum zwyrodnień płatów czołowo-skroniowych. Co ważne, badania tych specyficznych biomarkerów z płynu mózgowo-rdzeniowego wykazały wysoką użyteczność diagnostyczną, dobrze zweryfikowaną klinicznie, i wysoką zgodność z badaniem PET/CT pod kątem beta-amyloidu i białka tau.

Jakie są inne opcje diagnostyczne?

Zaczynamy powoli wprowadzać oznaczenia biomarkerów osoczowych do Klinik Zaburzeń Pamięci. Na razie głównie do celów badań naukowych, ale np. w krajach skandynawskich te oznaczenia wchodzą już do praktyki ambulatoryjnej. Nie ma jeszcze ustalonego konsensusu odnośnie do ich roli w codziennej praktyce klinicznej oraz ostatecznych norm tych wyników, ale potencjalnie oznaczenie beta-amyloidu i białka tau w osoczu mogą być testem przesiewowym przed bardziej inwazyjnymi lub kosztownymi badaniami. W szczególności pomiary P-tau181 i P-tau217 w osoczu wykazują silną korelację z pomiarami białka P-tau w płynie mózgowo-rdzeniowym oraz związek z obrazowaniem w PET/CT. Na pewno wkrótce badania te będą szeroko dostępne, a ich wyniki traktowane jak marker obecności lub predyktor przebiegu choroby – podobnie jak aktualnie wykorzystujemy markery nowotworowe. Pytanie tylko, czy my, klinicyści, jesteśmy gotowi na interpretację tych wyników oraz prowadzenie opieki medycznej nad pacjentami skąpo- lub bezobjawowymi z dodatnimi wynikami, biorąc pod uwagę populacyjny wymiar choroby.

Czy istnieją w Polsce inicjatywy lub projekty, których celem są działania na rzecz poprawy opieki nad pacjentami z otępieniem?

W 2022 roku Ministerstwo Zdrowia ogłosiło program wsparcia dla osób z zaburzeniami otępiennymi oraz ich opiekunów w ramach Narodowego Programu Zdrowia na lata 2021–2025. Program ten obejmuje między innymi kampanię edukacyjno-informacyjną, program wczesnego wykrywania, usprawnienie systemu leczenia, szkolenia dla nieformalnych opiekunów dotyczące zaburzeń otępiennych oraz zasad właściwej opieki nad chorymi. Planowane są również wsparcie psychologiczne i edukacja prozdrowotna dla nieformalnych opiekunów osób starszych oraz prace nad wczesną diagnostyką zaburzeń otępiennych, z naciskiem na rolę podstawowej opieki zdrowotnej.

Jednak lekarze oraz środowiska chorych z chorobą Alzheimera oraz ich opiekunów oczekują na wprowadzenie koordynowanej i kompleksowej opieki w tej chorobie, podobnie jak ma to miejsce w chorobach onkologicznych, kardiologicznych lub choćby pilotażowo w stwardnieniu rozsianym. Opieka nad chorym z otępieniem powinna być wielodyscyplinarna od wczesnych etapów i obejmować zarówno łatwy dostęp do specjalisty neurologa, psychiatry, psychologa, opiekuna socjalnego, jak również do badań laboratoryjnych i radiologicznych z możliwością ich interpretacji przez diagnostę laboratoryjnego, radiologa i specjalistę medycyny nuklearnej. W wielu miastach działają lub powstają aktualnie Centra Leczenia Zaburzeń Pamięci, np. sieci Affidea, które umożliwiają w ramach jednej placówki szeroki dostęp do badań, w tym rezonansu magnetycznego i PET/CT, oraz specjalistów zajmujących się chorobami neurodegeneracyjnymi. Chociaż jest to ujęte w planach NFZ, to takie świadczenia wciąż nie są finansowane ze środków publicznych.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Barbara Pawłowska