Wywiad z dr hab. n. med. i n. o zdr. Kingą Lis, prof. UMK, specjalistką laboratoryjnej immunologii medycznej, analitykiem klinicznym i kierownikiem Pracowni Immunologiczno-Alergologicznej Kliniki Alergologii, Immunologii Klinicznej i Chorób Wewnętrznych SU nr 2 im. dr. J. Biziela w Bydgoszczy
Oznaczanie swoistych przeciwciał IgE (sIgE) jest jednym z podstawowych narzędzi laboratoryjnej diagnostyki alergii. Jakie są najczęstsze błędy lub trudności w interpretacji wyników sIgE, z którymi spotyka się Pani w praktyce?
Oznaczanie swoistych IgE jest podstawowym narzędziem laboratoryjnym do diagnostyki alergii IgE-zależnej. Badanie to jest wykonywane relatywnie często, wydaje się wręcz, że bywa nadużywane. Podstawą diagnostyki alergii jest zawsze dokładnie zebrany, szczegółowy wywiad lekarski. To dane z wywiadu i obraz kliniczny choroby pacjenta powinny być główną wskazówką do wyboru badań dodatkowych, których wyniki będą użyteczne w podejmowaniu decyzji diagnostycznych i terapeutycznych. Obserwuje się natomiast, że badania IgE-swoiste bywają zlecane na chybił trafił. Dotyczy to głównie testów wieloalergenowych, a szczególnie multialergenowych platform do oznaczania swoistych IgE. Wbrew pozorom w tym przypadku z całą pewnością więcej nie znaczy lepiej ani też dokładniej. Tego typu badania dostarczają dużej liczby wyników, w tym niejednokrotnie dodatnich. Zdarza się, że wiele z tych wyników sIgE nie ma znaczenia klinicznego, a pacjent toleruje wytypowane alergeny. To w znacznym stopniu utrudnia postawienie trafnej diagnozy, określenie rzeczywistego alergenu sprawczego i skuteczną terapię. Duża liczba dodatnich wyników sIgE może budzić w pacjencie niepokój i niepotrzebnie skłaniać go do działań mających na celu ograniczenie kontaktu z wieloma alergenami, pomimo ich dobrej tolerancji. Może również prowadzić do nadmiernych ograniczeń dietetycznych, zarówno zaordynowanych przez lekarza lub dietetyka, jak i przez samego pacjenta. Ciekawym aspektem jest także to, iż brak reakcji lekarza na dodatnie swoiste IgE, któremu nie towarzyszą objawy kliniczne, może budzić w pacjencie nieufność co do prawidłowej diagnozy i zaordynowanego leczenia. To może utrudniać współpracę lekarza z pacjentem, co często przekłada się na niepowodzenia terapeutyczne.
Wspominałam wcześniej, iż więcej nie znaczy dokładniej. Często zapomina się bowiem, że wszystkie testy multialergenowe, ze względu na swój format, są przede wszystkim testami przesiewowymi, co wynika z ich rozwiązań technologicznych, które pociągają za sobą określone ograniczenia. Nie znaczy to, że testy przesiewowe nie mogą być stosowane. Oczywiście, że mogą, a czasem nawet powinny. Należy jednak pamiętać, że multialergenowe testy do oznaczania sIgE mają swoje konkretne przeznaczenie w diagnostyce alergii i nie powinny być nadużywane. Przydatne są głównie tam, gdzie wywiad jest niespójny, nie sugeruje żadnego potencjalnego źródła uczulenia lub istnieje podejrzenie uczulenia na wiele różnych alergenów ze źródeł niepowiązanych albo o istotnym potencjale wywoływania reakcji krzyżowych.
Dodatni wynik sIgE świadczy o uczuleniu, ale nie zawsze oznacza klinicznie istotną alergię. Jak właściwie łączyć wynik badania laboratoryjnego z wywiadem i objawami pacjenta?
Wrócę do tego, że podstawą diagnostyki alergii jest wywiad. Wynik badania laboratoryjnego, niezależnie od rodzaju badania i przyczyny jego wykonania, należy interpretować w odniesieniu do danych pochodzących z wywiadu i objawów choroby obserwowanych u pacjenta. Bez tych danych wynik żadnego badania dodatkowego nie stanowi o rozpoznaniu lub wykluczeniu choroby. Inaczej będzie się rozpatrywać dodatnie sIgE dla danego alergenu, jeśli towarzyszą mu objawy po ekspozycji na ten alergen, a inaczej, jeśli te objawy nie występują. Co więcej, jeśli objawy występują, to interpretacje wyniku sIgE i dalsze decyzje diagnostyczne i/lub terapeutyczne będą zależały od charakteru tych objawów. Należy natomiast pamiętać, że obecność swoistych IgE wskazuje jedynie na uczulenie, czyli „gotowość” organizmu do reakcji na dany alergen. „Gotowość” może, ale nie musi przekształcić się w „działanie”. Jest to często uzależnione od wielu różnych czynników wewnętrznych i/lub zewnętrznych, działających na danego pacjenta w danym miejscu i czasie, co można by potocznie określić jako wynik niefortunnego zbiegu okoliczności. I to również należy uwzględnić podczas interpretacji wyników oznaczeń sIgE, szczególnie w odniesieniu do alergenów o znanym znaczącym potencjale wywoływania ciężkich reakcji ogólnoustrojowych oraz tych, które wymagają kofaktorów.
Niektórzy bywają zaskoczeni informacją, iż analizę wyników sIgE ułatwia także wiedza o tym, jaką techniką wykonano badanie, czyli o metodzie analitycznej, jej wrażliwości na otoczenie, sposobie kalibracji, detekcji sygnału czy automatyzacji. Wynika to z faktu, że technika, którą wykonano badanie, ma wpływ na jego efekt końcowy, czyli wynik i jego wartość kliniczną. Na przykład niektóre wyniki IgE swoistych mogą być obarczone błędem, jedne z powodu obecności przeciwciał IgE reagujących krzyżowo z determinantami węglowodanowymi (tzw. anty-CCD), inne natomiast z powodu suplementowania się pacjenta biotyną. Obecność anty-CCD zwykle przekłada się na dużą liczbę wyników fałszywie dodatnich w odniesieniu do alergenów roślinnych, zaś suplementacja biotyną może być przyczyną zarówno wyników fałszywie ujemnych, jak i fałszywie dodatnich. Te i inne możliwe interferencje również należy mieć na uwadze podczas interpretacji klinicznej wyniku sIgE.
Analiza każdego pozytywnego i negatywnego wyniku sIgE zawsze wymaga bardzo indywidualnego podejścia do historii choroby i aktualnej sytuacji klinicznej pacjenta.
Kiedy oznaczenie sIgE wobec ekstraktu alergenowego jest wystarczające, a w jakich sytuacjach warto rozszerzyć diagnostykę o oznaczenie przeciwciał wobec poszczególnych komponent alergenowych?
Uważa się, że oznaczanie IgE swoistych dla ekstraktu alergenowego daje „zgrubną”, ogólną informację o ewentualnym źródle uczulenia pacjenta, zaś określenie sIgE dla poszczególnych składników alergenu (komponenty, molekuły alergenowe) pozwala nakreślić tzw. molekularny profil uczulenia pacjenta. Czasem ta „zgrubna” informacja jest wystarczająca, a czasem nie. Jest to zależne od rodzaju i charakteru alergenu oraz indywidualnego kontekstu klinicznego pacjenta i celu diagnostyczno-terapeutycznego, w jakim wykonywane jest badanie. Na przykład jeśli na podstawie wywiadu i historii choroby podejrzewa się, że pacjent jest uczulony na sierść psa, to oznaczanie sIgE dla ekstraktu alergenów sierści psa jest wystarczające. Jeśli jednak u pacjenta uczulonego na alergeny sierści psa chcemy określić, czy istnieje możliwość potencjalnych reakcji na inne zwierzęta futerkowe (bo np. pacjent chce jeździć konno), to do tego celu konieczne jest ustalenie profilu molekularnego uczulenia na alergeny psa, ze szczególnym uwzględnieniem alergenów o znanym potencjale reakcji krzyżowych pomiędzy alergenami psa i konia lub co najmniej określeniem uczulenia na konkretną komponentę alergenową psa, która może być przyczyną reakcji alergicznej u osoby uczulonej na alergeny psa po narażeniu na alergeny konia (np. Can f 6 / Equ c 1).
Inny przykład to immunoterapia. Do wykrycia uczulenia na pyłki traw przy wsparciu badań laboratoryjnych wystarczy oznaczenie IgE swoistych dla mieszanki alergenów pyłków reprezentatywnych traw (np. rosnących w Polsce). Jeśli jednak ta informacja w odniesieniu do tego konkretnego pacjenta, jego historii choroby i obecnej sytuacji klinicznej jest niewystraczająca i konieczne jest precyzyjne określenie wrażliwości na alergeny konkretnego gatunku trawy, to możemy oznaczyć sIgE dla poszczególnych traw z wcześniejszej mieszanki lub dla traw wytypowanych na podstawie danych klinicznych tego pacjenta (np. narażenie na konkretny gatunek trawy lub określenie rejonu zamieszkania). Jeśli natomiast przyczyną badania jest planowana immunoterapia alergenowa, to konieczne (a przynajmniej rozsądne) jest określenie statusu uczulenia pacjenta względem markerowych komponent alergenowych traw, za jakie uważa się alergeny główne tymotki łąkowej (Phl p 1, Phl p 5). Koniecznie trzeba tu jeszcze dodać, że metoda oznaczania sIgE dla molekuł alergenowych pod kątem immuoterapii alergenowej ma szczególne znaczenie. Tu zdecydowanie lepszym wyborem będą testy monalergenowe, a zwłaszcza metoda referencyjna.
Podsumowując, wszystko w zasadzie sprowadza się do precyzyjnego określenia celu diagnostyczno-terapeutycznego, w jakim wykonywane jest badanie, na podstawie historii choroby i aktualnej sytuacji klinicznej konkretnego pacjenta.
Jednym z zastosowań diagnostyki komponentowej jest różnicowanie pierwotnego uczulenia od reakcji krzyżowych. Jakie znaczenie ma takie rozróżnienie dla dalszego postępowania z pacjentem, np. przy kwalifikacji do immunoterapii lub podejmowaniu decyzji o diecie eliminacyjnej?
To zależy od odpowiedzi na pytanie, czy i dlaczego wiedza o tym, jakie białko uczula, jest istotna, czyli od tego, do jakiego celu informacja o tym uczuleniu jest potrzebna.
Na przykład w kontekście immunoterapii alergenowej wiedza o uczuleniu na konkretny alergen z danego źródła jest kluczowa do oszacowania prawdopodobieństwa skuteczności tej terapii u naszego pacjenta oraz doboru odpowiedniego preparatu alergenowego. Szczepionki do immunoterapii różnych producentów nie są takie same. Mogą różnić się składem poszczególnych komponent alergenowych z danego źródła, zarówno ilościowym, jak i jakościowym. Jest to szczególnie istotne w przypadku pacjentów uczulonych na alergeny słabiej reprezentowane, lub nawet nieobecne, w tego typu preparatach. Przeważnie są to alergeny wrażliwe pod względem fizykochemicznym, przez co ulegające rozpadowi w procesie technologicznym przygotowywania takiego preparatu, lub też pochodzące z takich obszarów źródła alergenowego, że mogą być nieobecne już w materiale źródłowym, użytym w procesie produkcji szczepionki (np. Der p 23, białko obecne głównie w kulkach kałowych roztoczy kurzowych Dermatophagoides pteronyssinus). Dlaczego? Dlatego, że pacjent uczulony, szczególnie w sposób izolowany, na takie właśnie białko, które jest słabo reprezentowane w szczepionce, prawdopodobnie nie odniesie korzyści z immunoterapii tym preparatem. Wówczas można albo spróbować dobrać szczepionkę, której producent deklaruje obecność tej konkretnej komponenty alergenowej, albo – istnieją istotne dane literaturowe w tym zakresie – wziąć pod uwagę (i uprzedzić o tym pacjenta) możliwy brak skuteczności lub mniejszą skuteczność immunoterapii, albo też rozważyć inne opcje terapeutyczne.
Także z punktu widzenia terapii opartej na dietach eliminacyjnych znajomość uczulającego białka jest ważna. Białka mają różne właściwości fizykochemiczne (np. stabilność w wysokiej temperaturze), a to przekłada się na możliwości ich modyfikacji w czasie obróbki kulinarnej lub przemysłowej. Na przykład alergeny stabilne w wysokiej temperaturze i odporne na degradację enzymami (w tym trawiennymi) nie dają możliwości zmniejszania ich potencjału alergennego podczas procesów kulinarnych związanych z działaniem wysokiej temperatury (np. gotowanie, pieczenie lub smażenie) lub procesów przetwórczych związanych ze wstępną proteolizą bądź fermentacją. To wymusza zwykle konieczność eliminowania odpowiednich produktów z diety osoby uczulonej, szczególnie, że tego typu białka są też zazwyczaj silnymi alergenami, o znacznym potencjale wywoływania ciężkich reakcji ogólnoustrojowych, w tym anafilaksji. Natomiast białka wrażliwe na te czynniki mogą podlegać pewnym modyfikacjom podczas obróbki kulinarnej i często nie jest konieczna całkowita eliminacja pokarmów, będących źródłem tych białek, a jedynie wprowadzenie pewnych obostrzeń związanych z konieczną formą ich podania (np. pacjent może spożywać mleko pieczone lub gotowane, ale nie surowe, lub może zjeść jajko gotowane na twardo, ale eliminuje się jajko surowe i gotowane na miękko). Ta wiedza w znacznym stopniu ułatwia ułożenie zbilansowanej diety.
Dokładne określenie uczulającego białka pozwala także na prognozowanie prawdopodobnego naturalnego przebiegu choroby u osoby uczulonej, w tym szacowanie ryzyka reakcji systemowych, możliwości występowania reakcji krzyżowych oraz prawdopodobieństwa nabywania tolerancji. Pozwala na zaplanowanie bardziej spersonalizowanej terapii, w tym ewentualnej konieczności zaopatrzenia pacjenta w adrenalinę.
Czy na podstawie profilu uczulenia na poszczególne komponenty możemy dziś powiedzieć coś więcej o ryzyku wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej? Jakie są możliwości, a jakie ograniczenia takiej oceny?
Na podstawie profilu uczulenia na poszczególne komponenty alergenowe można oszacować ryzyko wystąpienia ciężkiej reakcji alergicznej. Należy jednak przy tym pamiętać, iż profil dodatnich wyników sIgE musi być koniecznie zestawiony z historią choroby pacjenta oraz jego aktualną sytuacją kliniczną. Sam profil uczulenia, bez tych danych klinicznych, nigdy nie powinien być interpretowany. Interpretacja profilu molekularnego uczulenia bez uwzględnienia danych klinicznych i celu badania stanowi jego główne ograniczenie i wiąże się z istotnym ryzykiem nadrozpoznawania alergii. Wynik badania laboratoryjnego zawsze należy interpretować w odniesieniu do konkretnego pacjenta oraz celu diagnostyczno-terapeutycznego, w jakim badanie zostało zlecone. Stwierdzenie obecności swoistych IgE nie przesądza o alergii, o czym się czasem zapomina. O tym też sam pacjent może nie wiedzieć. Tu pojawia się kolejne ryzyko dla wyników szerokoprofilowych badań sIgE, jakim jest samodiagnostyka wykonana przez pacjenta z wykorzystaniem systemów sztucznej inteligencji. Zwykle dużo wyników dodatnich sIgE, często niepociągających ze sobą żadnych objawów klinicznych po ekspozycji na te alergeny (potocznie można powiedzieć „niemych” wyników dodatnich sIgE), wywołuje u pacjenta niepokój, stres, obawę np. przed przypadkowym spożyciem danego alergenu i bardzo często prowadzi do nieuzasadnionej, niejednokrotnie ekstremalnie restrykcyjnej diety eliminującej liczne pokarmy. Czasem też u lekarza pojawia się tendencja, żeby „dmuchać na zimne” lub działać „na wszelki wypadek”.
Warto również pamiętać, że czasem (pokuszę się o stwierdzenie, że nawet często) nie ma konieczności określania całego, szerokiego profilu molekularnego uczulenia pacjenta, ale wystarczy oznaczenie IgE swoistych dla tzw. alergenów (komponent) markerowych, które są istotne z punktu widzenia szacowania ryzyka anafilaksji, immunoterapii czy określenia możliwych reakcji krzyżowych. Ponadto dobrze jest sobie uświadomić, że bardziej przemyślane zlecenie zwykle skutkuje mniejszą liczbą wyników badań, które trzeba przeanalizować. Z kolei im mniej wyników badań jest analizowanych, tym łatwiej je interpretować. Wbrew pozorom można dzięki temu osiągnąć dużo lepszy efekt diagnostyczny i zastosować skuteczniejszą terapię.
Jak wybrać te badania? Zdecydowanie na podstawie danych z wywiadu, historii choroby i aktualnego stanu klinicznego pacjenta oraz dobrze określonego celu diagnostyczno-terapeutycznego, w jakim badanie jest zlecane.
Dziękuję za rozmowę.
Rozmawiała: Barbara Pawłowska
