Choroba Alzheimera (ang. Alzheimer’s disease, AD) uważana jest za jedną z najczęstszych przyczyn zaburzeń otępiennych występujących u osób w podeszłym wieku. AD to choroba zwyrodnieniowa ośrodkowego układu nerwowego (OUN), która charakteryzuje się stopniowym pogłębianiem deficytu funkcji poznawczych, głównie pamięci. U pacjentów z chorobą Alzheimera obserwuje się również zaburzenia zachowania, m.in. apatię, objawy psychotyczne i pobudzenie. Dokładna patogeneza choroby nie jest poznana, a w rezultacie wieloletnich badań powstał szereg teorii próbujących wyjaśnić jej przyczynę. Wśród nich możemy wyróżnić przede wszystkim predyspozycje genetyczne oraz „kaskadę amyloidową”, czyli proces neurodegeneracyjny, podczas którego dochodzi do nieprawidłowego odkładania się w mózgu białka beta-amyloidowego (Aβ) w postaci blaszek starczych.

W ostatnim czasie na łamach czasopisma „Science Advances” ukazały się wyniki badań międzynarodowego zespołu naukowców pochodzących m.in. z Polski, USA i Nowej Zelandii wskazujące na związek bakterii Porphyromonas gingivalis, znanych powszechnie jako czynnik wywołujący paradontozę, z chorobą Alzheimera.

Porphyromonas gingivalis – nie tylko choroby przyzębia

Intensywne badania nad Gram-ujemnymi bakteriami Porphyromonas gingivalis doprowadziły do odkrycia ich związku z występowaniem reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) czy miażdżycy. Jednak ostatnie doniesienia przyciągają największą uwagę, naukowcy wykryli bowiem DNA tych bakterii w mózgach zmarłych pacjentów, u których przed śmiercią zdiagnozowano chorobę Alzheimera, a także w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR) żyjących osób z podejrzeniem demencji. Już od jakiegoś czasu postulowano, że AD może mieć podłoże zakaźne, jednak wciąż brakowało przekonujących dowodów.

Beztlenowe bakterie P. gingivalis produkują gingipainy należące do proteaz serynowych. Te toksyczne enzymy stanowią główny czynnik wirulencji P. gingivalis i pełnią różnorakie funkcje, m.in. ułatwiają adhezję i kolonizację tych drobnoustrojów, umożliwiają pozyskiwanie składników odżywczych i unikanie mechanizmów obronnych gospodarza. Zespół naukowców wykrył obecność gingipain w 96% badanych próbek osób z chorobą Alzheimera. Poziom tych enzymów był znacząco wyższy w mózgach osób z AD w porównaniu do próbek kontrolnych pochodzących z mózgów zdrowych osób. Co więcej, podwyższony poziom gingipain korelował ze wzmożonym występowaniem dwóch innych markerów charakterystycznych dla AD – białka tau oraz ubikwityny. Zależność ta została również wykryta w przypadku kilku próbek kontrolnych zdrowych osób, co mogłoby wskazywać na fazę przedkliniczną choroby – pomimo zachodzących zmian prowadzących do rozwoju AD nie pojawiły się jeszcze objawy kliniczne.

Diagnostyka choroby Alzheimera jeszcze przed wystąpieniem pierwszych objawów

Płyn mózgowo-rdzeniowy jest swego rodzaju „oknem” dostarczającym cennych informacji na temat toczących się w organizmie zakażeń OUN. W związku z tym naukowcy zdecydowali się na przebadanie PMR pacjentów z podejrzeniem demencji pod kątem obecności bakterii P. gingivalis. DNA tych bakterii wykryto w ślinie wszystkich 10 badanych pacjentów z podejrzeniem otępienia, natomiast aż u 7 z nich wykryto DNA tych drobnoustrojów w płynie mózgowo-rdzeniowym. Otrzymane wyniki dają nadzieję, że w przyszłości będzie możliwe diagnozowanie choroby Alzheimera na długo przed wystąpieniem pierwszych, charakterystycznych objawów.

Nowe oblicze beta-amyloidu

Naukowcy przeprowadzili również eksperymenty z wykorzystaniem modelu zwierzęcego, w których wykazali, że doustne podawanie bakterii P. gingivalis doprowadziło u myszy do kolonizacji OUN z towarzyszącym stanem zapalnym w obrębie neuronów oraz wzmożonym wytwarzaniem beta-amyloidu. Podwyższony Aβ u myszy po 6-tygodniowym procesie infekowania koreluje z niedawno powstałą hipotezą o antybakteryjnym działaniu tego białka. W celu jej potwierdzenia badacze sprawdzili, jak beta-amyloid oddziałuje na komórki bakteryjne w warunkach in vitro. Podczas inkubacji Aβ lokalizował się na powierzchni P. gingivalis, co może świadczyć o jego negatywnym wpływie na integralność błony komórkowej tych drobnoustrojów. Otrzymane wyniki wskazują zatem, że beta-amyloid może być nie tyle przyczyną demencji, ile przejawem toczącej się infekcji.

Leczenie Alzheimera – mrzonka czy rzeczywistość?

Naukowcy postanowili pójść o krok dalej i we współpracy z firmą farmaceutyczną opracowali dwa związki, COR271 oraz COR286, hamujące aktywność bakterii P. gingivalis. Podawanie inhibitorów gingipain zainfekowanym myszom spowodowało obniżenie liczby bakterii w mózgu i działało ochronnie na znajdujące się w hipokampie neurony.

Związki były podawane myszom na kilka sposobów:

• COR271 i COR286 oddzielnie
• COR271 w połączeniu z COR286
• COR271 w połączeniu z myksofloksacyną
• COR286 w połączeniu z myksofloksacyną

Najskuteczniejsze okazało się podawanie samego COR271 i to właśnie na jego podstawie w kolejnym etapie badacze opracowali udoskonalony analog COR388, który podawany w dawce 10 i 30 mg nie tylko redukuje ilość bakterii, ale również zmniejsza poziom beta-amyloidu oraz łagodzi proces zapalny poprzez obniżenie poziomu czynnika martwicy nowotworu (TNFα) w tkance mózgowej myszy w porównaniu do grupy kontrolnej. Związek COR388 znajduje się obecnie w fazie badań klinicznych i stwarza realne szanse na leczenie pacjentów z chorobą Alzheimera
w przyszłości.

Piśmiennictwo

1. https://neuroexpert.org/wiki/bakteryjne-podloze-choroby-alzheimera/
2. Gaweł M., Potulska-Chromik A., Choroby neurodegeneracyjne: choroba Alzheimera i Parkinsona, Postępy Nauk Medycznych, XXVIII (7), 2015.
3. Dominy S.S. i wsp., Porphyromonas gingivalis in Alzheimer’s disease brains: Evidence for disease causation and treatment with small-molecule inhibitors, Science Advances, 5 (1), 2019.