Reumatoidalne zapalenie stawów jest jednym z najczęstszych schorzeń autoimmunologicznych, a także najczęściej występującą przewlekłą chorobą stawów. Dotyka 1% światowej populacji, z czego 75% stanowią kobiety. Może prowadzić do niepełnosprawności, inwalidztwa, a nawet przedwczesnej śmierci. Poznaj kryteria rozpoznania RZS sformułowane przez American College of Rheumatology w 2010 r. oraz ujęte w nich markery i autoprzeciwciała.

00:15 Czym jest reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)?

01:25 Jakie są objawy RZS?

02:33 Jakie są kryteria rozpoznania RZS?

03:56 Przeciwciała związane z RZS

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS)

Reumatoidalne zapalenie stawów jest jedną z najczęstszych chorób autoimmunologicznych, a także najczęściej występującą przewlekłą chorobą stawów. Choroba dotyka 1% światowej populacji, z czego 75% stanowią kobiety.

Jakie są objawy choroby?

Choroba zwykle atakuje te same miejsca po obu stronach ciała. Jest to symetrycznie rozłożony stan zapalny drobnych stawów rąk i stóp. Zdecydowanie rzadziej stan zapalny obejmuje duże stawy, takie jak kolanowe, biodrowe, łokciowe. W przebiegu choroby, poza układem kostno-stawowym, dość często obserwuje się zajęcie innych układów i narządów (sercowo-naczyniowy, oddechowy), co może skutkować niepełnosprawnością, inwalidztwem, a nawet śmiercią.  Początkowymi objawami są bolesne obrzęki stawów śródręczopaliczkowych oraz sztywność poranna. Wczesne postawienie diagnozy i natychmiastowe rozpoczęcie odpowiedniego leczenia jest konieczne, aby zapobiec nieodwracalnym uszkodzeniom stawów.

Do charakterystycznych objawów należą:

• ból i sztywność (charakterystyczna jest sztywność poranna, która w RZS trwa zwykle ponad godzinę)
• obrzęk
• tkliwość stawu na ucisk
• ograniczenie ruchomości
• deformacja stawów – jest konsekwencją długo trwającej choroby

 Jakie są kryteria rozpoznania choroby?

Zgodnie z nowymi kryteriami ACR (American College of Rheumatology, 2010) rozpoznanie RZS jest uważane za pewne, gdy zostanie stwierdzone zapalenie co najmniej jednego stawu, brak jest innego niż RZS wytłumaczenia dla stwierdzanego zapalenia stawu oraz chory uzyskał co najmniej 6 (z 10 możliwych) punktów. Punkty przyznawane są w czterech kategoriach: (1) liczba i lokalizacja zmienionych zapalnie stawów (0–5 punktów), (2) nieprawidłowe wyniki badań immunologicznych (0–3 punktów), (3) podwyższone parametry zapalenia (0–1 punktu), (4) czas trwania objawów (0–1 punktu). Nowe kryteria pozwalają na rozpoznanie RZS w stadium mniej zaawansowanym niż kryteria z 1987 roku.

Badania laboratoryjne niezbędne dla pacjenta z podejrzeniem i rozpoznaniem RZS

Badania laboratoryjne odgrywają kluczową rolę w:

• prognozowaniu RZS
• rozpoznawaniu RZS
• monitorowaniu aktywności choroby
• ocenie ryzyka wystąpienia odległych skutków choroby (niepełnosprawność)
• ocenie skuteczności terapii

Diagnostyka laboratoryjna RZS opiera się o kryteria opublikowane przez American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism w 2010 roku.

W kryteriach tych ujęte są klasyczne markery zapalne: CRP (białko C reaktywne) i OB (odczyn Biernackiego). Jednak żaden z tych parametrów nie może być użyty do postawienia pewnego rozpoznania, ponieważ u ok. 45% chorych ich wartości mogą pozostawać w normie w początkowej fazie choroby. Ocenia się, że CRP jest lepszym markerem odzwierciedlającym aktywność RZS, jako że jest on niezależny od takich zmiennych, jak wiek, płeć czy występowanie niedokrwistości, które istotnie wpływają na szybkość OB. Z najcięższym przebiegiem klinicznym RZS wiąże się obecność dużego stężenia białka C reaktywnego i silnie przyspieszonego OB.

Wspomniane wcześniej kryteria klasyfikacji RZS zawierają dwa kryteria serologiczne: obecność RF (czynniki reumatoidalne) i ACPA (przeciwciała przeciwko białkom cytrulinowanym). Spełnienie co najmniej jednego z nich daje możliwość ustalenia rozpoznania.

Autoprzeciwciała związane z RZS

Czynniki reumatoidalne RF stwierdza się u 70–85% chorych, są jednak mało specyficznym markerem RZS, ponieważ mogą występować również u osób zdrowych i pacjentów z innymi chorobami autoimmunologicznymi i zmieniają się wraz z wiekiem. Są to przeciwciała skierowane przeciwko ludzkiej IgG. Czynnik reumatoidalny sam w sobie występować może w różnych klasach (IgA, IgG czy IgM). W przypadku RZS najczęściej występuje w klasie IgM. Korzystne jest oznaczanie RF w klasach IgM i IgA łącznie – taka kombinacja rzadko występuje w przebiegu innych chorób reumatycznych. Co daje nam oznaczenie tego parametru?

RF sam w sobie nie potwierdza ani nie wyklucza choroby. Wskazuje się na słabą korelację miana RF z aktywnością choroby, jednak u chorych z wysoki mianem częściej obserwuje się manifestacje pozastawowe i szybką progresję destrukcji stawów. Obecność przeciwciał u osób bezobjawowych zwiększa szansę rozwoju RZS w ciągu 5 lat o ok. 40%.

Drugi rodzaj badania to przeciwciała z grupy przeciwciał przeciw białkom cytrulinowanym (ACPA – anti-citrulinated peptides antibodies), do której należą:

• przeciwciała przeciwko cyklicznemu cytrulinowanemu peptydowi
• przeciwciała przeciwko cytrulinowanej wimentynie
• przeciwciała przeciwko cytrulinowanej alfa-enolazie

aCCP (cykliczny cytrulinowany peptyd)

Udowodniono, że obecny w filagrynie (jeden z historycznych autoantygenów wykorzystywanych w diagnostyce RZS) rzadki aminokwas cytrulina jest istotnym składnikiem epitopu antygenowego. Stworzono test oparty o krótki, linijny peptyd zwierający cytrulinę w swoim składzie aminokwasowym. Kolejne badania doprowadziły do stworzenia peptydu o strukturze cyklicznej, co pozwoliło zwiększyć czułość testu. Rośnie ona z 49% do 68%, jeśli jako substrat w teście ELISA stosujemy cytrulinowany peptyd II generacji o strukturze koliste,j a nie linearnej.

Autoprzeciwciała przeciwko cyklicznym cytrulinowanym peptydom są wysoce specyficznym markerem reumatoidalnego zapalenia stawów. Ich swoistość wynosi 95 %. Można je wykryć w surowicy i mazi stawowej u 70– 80% pacjentów już we wczesnej fazie rozwoju choroby. Przeciwciała anty-CCP mogą być obecne w surowicy pacjenta nawet 10 lat przed pierwszymi objawami RZS, dlatego stały się one markerem prognostycznym. Im wcześniej postawiona diagnoza, tym wcześniej można rozpocząć odpowiednią terapię.

Pojawiają się one niezależnie od czynnika reumatoidalnego. Określenie „seronegatywny RZS” dla RF negatywnych przypadków jest przestarzałe i nie powinno być już używane. W wielu badaniach wykazano, że 20– 57% wszystkich RF negatywnych pacjentów z RZS wytwarza przeciwciała przeciwko CCP. Z tego powodu równoległe badania obu rodzajów przeciwciał podwyższają serologiczną trafność diagnostyczną u pacjentów z RZS.

Pod względem rokowań badania radiologiczne pokazują, iż ciężkie uszkodzenia stawów dotyczą znacznie częściej pacjentów anty-CCP pozytywnych niż anty-CCP negatywnych. Ten fakt podkreśla znaczenie przeciwciał CCP jako markera prognostycznego rozwoju i zaawansowania choroby.

Znaczenie przeciwciał przeciwko CCP jako markera serologicznego staje się oczywiste przy porównaniu z czynnikiem reumatoidalnym (RF), który posiada znacznie mniejszą specyficzność (anty-CCP: 96– 100%, RF: 63%) przy zachowaniu tej samej czułości (anty-CCP: 80%, RF: 79%). Przeciwciała przeciwko CCP mogą być także używane jako marker w diagnostyce różnicowej, np. w różnicowaniu zapalenia wątroby związanego z artropatią z reumatoidalnym zapaleniem stawów (np. anty-CCP negatywne, a RF pozytywne w zakażeniu HCV)

Anty-CCP nie są jedynymi przeciwciałami z grupy ACPA. Na przestrzeni ostatnich lat opisano następujące cytrulinowane antygeny: fibrynogen/fibryna, wimentyna, kolagen typu II, fibronektyna i α-enolaza. Badania oparte o te antygeny dają możliwość badania aktualnej reaktywności peptydów cytrulinowanych u pacjentów z RZS, czego brakuje w anty-CCP.

 antySa – marker aktywności choroby

Przeciwciała przeciw antygenowi Sa stwierdzono po raz pierwszy w 1994 roku u chorego o nazwisku Savoie, stąd nazwa tych przeciwciał. Charakteryzuje je wysoka specyficzność sięgająca nawet 100% dla pacjentów cierpiących na RZS w Europie, Azji i Ameryce. Cytrulinizowana wimentyna, ekspresjonowana w błonie maziowej, jest antygenem docelowym tych autoprzeciwciał. Chociaż badanie to wykazuje niską czułość (anty-Sa WB 40%, anty-Sa ELISA 55–60%), jego wartość prognostyczna jest bardzo wysoka i związana z pojawiającymi się poważnymi zmianami stawowymi oraz manifestacjami pozastawowymi. Częstość występowania w destrukcyjnej postaci choroby wynosi 66 %.

α-enolaza anty-CEP-1

Cytrulinowana α-enolaza została określona jako antygen w RZS w 2005 roku. Epitop α-enolazy odpowiedzialny za reakcję autoimmunologiczną został wykryty poprzez badanie peptydu, który otrzymał nazwę „cytrulinowanego peptydu α-enolazy” (CEP-1). Peptyd ten reaguje z 37–62% surowic pochodzących od pacjentów z RZS, jednak tylko z 2–3% surowic zdrowych dawców krwi lub pacjentów pochodzących z panelu kontrolnego. Około 60% anty-CCP pozytywnych pacjentów wykazuje także obecność przeciwciał przeciwko CEP-1. Autoprzeciwciała przeciwko CEP-1 mogą również być wykryte w przypadku zakażenia bakteriami Porphyromonas gingivalis, czyli główną przyczyną paradontozy. Obecnie obserwujemy wzrost zachorowalności na RZS u pacjentów z paradontozą i odwrotnie. Mają one podobny mechanizm powstawania i czynniki ryzyka. Bakteria ekspresjonuje własny enzym PAD, który należy do grupy cytrulinowanych endogennych białek. Przeciwciała przeciwko CEP-1 z surowicy pacjentów z RZS reagują krzyżowo z cytrulinowaną enolazą P. gingivalis. Z tego powodu przyjmuje się, że zakażenie P. gingivalis jest odpowiedzialne za aktywację procesu autoimmunologicznego w RZS.

Podsumowanie

ACPA (przeciwciała przeciwko cyklicznym cytrulinowanym peptydom) wykazują wysoką specyficzność (powyżej 95%), co oznacza, że praktycznie nie występują u osób zdrowych lub w przebiegu innych chorób autoimmunologicznych. Podwyższone wskaźniki zapalne, np. OB, CRP, oraz zmiany w morfologii krwi służą m.in. do oceny aktywności choroby. Przeciwciała anty-CCP mają charakter prognostyczny, mogą się pojawić w surowicy pacjenta nawet 10 lat przed pierwszymi objawami. Przeciwciała anty-Sa i CEP-1 występują najczęściej u pacjentów objawowych i mogą korelować ze skutecznością leczenia.

Minimalny profil diagnostyczny powinien obejmować aCCP i RF. Zastosowanie dodatkowych testów zwiększa czułość diagnostyczną. Szczegółowe określenie profilu autoprzeciwciał i innych markerów RZS może być pomocne w prawidłowym określeniu immunoterapii swoistych wobec antygenu.