Wywiad z dr n. med. Izabelą Winkel – dyrektor ds. medycznych Ośrodka Badawczo-Naukowo-Dydaktycznego Chorób Otępiennych im. Księdza Henryka Kardynała Gulbinowicza – Ośrodka Alzheimerowskiego Sp. z o.o. w Ścinawie.

Pani Doktor, proszę wyjaśnić naszym czytelnikom, czym dokładnie jest otępienie i jakie jego rodzaje wyróżniamy. Czy można wskazać, który typ otępienia występuje najczęściej?

Otępienie, zgodnie z definicją podaną w Klasyfikacji Chorób ICD-10, jest przewlekłym, postępującym procesem patologicznym obejmującym centralny układ nerwowy, skutkującym upośledzeniem funkcji poznawczych, takich jak pamięć, myślenie, orientacja, rozumienie, liczenie, zdolność do uczenia się, język i ocena, które uległy pogorszeniu w stosunku do wcześniejszego poziomu. Objawy te zaburzają funkcjonowanie pacjenta w zakresie życia codziennego, społecznego, zawodowego.

Co ważne, symptomy muszą występować co najmniej od 6 miesięcy. Zaburzeniom funkcji poznawczych często towarzyszą (lub je poprzedzają) zaburzenia emocjonalne, zaburzenia zachowania i motywacji, wyrażające się zmianami w osobowości.

Stwierdzane objawy nie mogą być spowodowane wyłącznie jakościowymi zaburzeniami świadomości (majaczeniem).

Musimy pamiętać, że otępienie nie jest chorobą, lecz zespołem objawów klinicznych. Ich przyczyny poszukujemy poprzez wnikliwą diagnostykę, którą należy przeprowadzić zawsze.

Warto w tym miejscu wspomnieć o nowych kryteriach Amerykańskiego Towarzystwa Psychiatrycznego – DSM-V, w których uwzględniono 3 kategorie zaburzeń poznawczych (majaczenie, łagodne zaburzenia neuropoznawcze, duże zaburzenia neuropoznawcze). Nie stosuje się w tej klasyfikacji określenia „otępienie”, zastępując je sformułowaniami mniej stygmatyzującymi pacjenta i niemającymi negatywnego wydźwięku.

Za najczęstszą przyczynę otępienia uważana jest choroba Alzheimera (AD – Alzheimer’s disease), ale nie możemy zapominać o innych procesach neurozwyrodnieniowych, skutkujących rozwojem zaburzeń funkcji poznawczych, np. otępieniu z ciałami Lewy’ego (DLB), zwyrodnieniu czołowo-skroniowym (FTD), otępieniu naczyniopochodnym (VaD), postępującym porażeniu nadjądrowym (PSP), zespole korowo-podstawnym (CBD), otępieniu w chorobie Parkinsona i procesach mieszanych.

Biorąc pod uwagę molekularne podłoże procesów neurozwyrodnieniowych, podzielono je ze względu na dominującą patologię na taupatie (AD, FTD, PSP, CBD, otępienie z ziarnami argentofilnymi, zespół Downa i inne), synukleinopatie (PD, DLB, MSA – zanik wieloukładowy), choroby prionowe i amyloidozy. Proces neurodegeneracyjny związany z białkiem TAR-wiążącym DNA 43 kDa (TDP-43) oraz z białkiem FUS (fused-in-sarcoma protein) należy do spektrum zwyrodnienia czołowo-skroniowego (FTD). Wszystkie wymienione białka są niezbędne do prawidłowego funkcjonowania neuronów. Działanie ich zależy od prawidłowej struktury przestrzennej. Czynniki takie jak stres oksydacyjny, zmiany potranslacyjne, niedokrwienie, uraz lub mutacje genetyczne genu kodującego białko mogą przyczynić się do tworzenia toksycznych agregatów, np. blaszek amyloidowych, zwyrodnienia włókienkowego w AD, ciałek Lewy’ego w PD, ciałek Picka w FTD.

Olbrzymim problemem klinicznym i terapeutycznym są zaburzenia neuropsychiatryczne, w literaturze anglojęzycznej określane jako BPSD – behavioral and psychological symptoms of sementia, oraz jakościowe zaburzenia świadomości (majaczenie), które stanowią bardzo istotny element w obrazie klinicznym tych chorób. BPSD dotyczy ponad 90% pacjentów cierpiących na otępienie. Majaczenie pojawia się nagle wskutek zaburzeń metabolicznych, chorób somatycznych, zmiany miejsca pobytu chorego, po zabiegu operacyjnym, może być także wywołane przez leki. Sytuacje te nie tylko stanowią zagrożenie dla pacjenta, ale także są często bardzo dużym obciążeniem dla opiekuna i powodem instytucjonalizacji chorego.

Z uwagi na proces starzenia się społeczeństwa częstość występowania zespołów otępiennych stale wzrasta. Czy choroba Alzheimera dotyczy jednak wyłącznie osób starszych?

Choroba Alzheimera dotyka ludzi w różnym wieku. Istnieje podział zachorowań na przypadki o wczesnym (przed 65. r.ż.) i późnym (po 65. r.ż.) początku. Większość chorych to osoby ze sporadyczną AD o późnym początku (late-onset alzheimer’s disease – LOAD). Postacie AD dziedziczone autosomalnie dominująco, uwarunkowane mutacjami genów prekursora beta-amyloidu (amyloid-β precursor protein – APP) na chromosomie 21, preseniliny 1 (PSEN 1) na chromosomie 14 i preseniliny 2 (PSEN 2) na chromosomie 1, związane są w 5–10% (są różne dane w literaturze) z chorobą o wczesnym początku (early-onset alzheimer’s disease – EOAD). W tym miejscu należy dodać, że u młodszych pacjentów choroba często przebiega w sposób agresywny.

W jaki sposób różnicuje się chorobę Alzheimera z innymi rodzajami otępienia? Na jakiej podstawie ustalane jest rozpoznanie choroby?

W codziennej praktyce lekarskiej rozpoznanie AD opiera się na kryteriach klinicznych, ocenie neurologicznej, psychiatrycznej, neuropsychologicznej, geriatrycznej, badaniach laboratoryjnych i neuroobrazowych. Bardzo istotną częścią diagnostyki jest dokładny wywiad zebrany od opiekuna, dotyczący początku objawów, przebiegu w czasie, chronologii pojawiania się symptomów. Różnicowanie z innymi otępieniami o podłożu neurozwyrodnieniowym na podstawie zebranych danych klinicznych możliwe jest w łagodnym i umiarkowanie nasilonym otępieniu, nie jest zaś możliwe, gdy chory ma objawy otępienia głębokiego.

W tym miejscu trzeba dodać, że podostro lub ostro pojawiające się zaburzenia funkcji poznawczych, zaburzenia neuropsychiatryczne należy różnicować, oprócz incydentów naczyniowych, z procesami potencjalnie odwracalnymi, takimi jak choroby infekcyjne, procesy ekspansywne w CUN czy autoimmunologiczne zapalenia CUN.

Rozpoznanie może być trudne w przypadku procesów autoimmunologicznych, ponieważ w rutynowym badaniu płynu mózgowo-rdzeniowego czy w badaniu MRI CUN nie zawsze obecne są odchylenia. Warto zawsze rozważyć oznaczenie przeciwciał antyneuralnych.

Powszechnie używanymi w Europie kryteriami są ICD-10. Naukowe kryteria diagnostyczne rozpoznawania choroby Alzheimera ulegają okresowym modyfikacjom wynikającym z rozwoju wiedzy na temat patofizjologii choroby. Wykorzystanie biomarkerów procesu neurozwyrodnieniowego, uwzględnienie atypowych i mieszanych postaci AD, wyodrębnienie przedklinicznego i prodromalnego etapu tej choroby wydaje się mieć kluczowe znaczenie w precyzyjnej diagnostyce i poszukiwaniu skutecznej terapii.

Jakie badania laboratoryjne mogą być pomocne w przyżyciowym rozpoznaniu choroby Alzheimera? Czy w Polsce takie oznaczenia są wykonywane rutynowo?

Należy wykonać rutynowe podstawowe badania laboratoryjne z oceną parametrów nerkowych, wątrobowych, oceną gospodarki wodno-elektrolitowej, funkcji tarczycy, poziomu witaminy B12, kwasu foliowego, o ile to możliwe – z oceną poziomu witaminy D3 i poziomu homocysteiny. Pozwala to nam wykluczyć zaburzenia mogące mieć negatywny wpływ na funkcje poznawcze. Powinny być to badania wykonywane rutynowo. Złotym standardem jest także badanie MRI mózgowia. Badanie TK wykonujemy wtedy, gdy istnieją przeciwwskazania do MRI.

Badanie biomarkerów procesu neurozwyrodnieniowego w płynie mózgowo-rdzeniowym czy ocena złogów amyloidu przy użyciu różnych znaczników w badaniu pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) czy białka Tau w badaniu PET pozwala przyżyciowo rozpoznać chorobę Alzheimera z ponad 90-procentową pewnością. Badania PET nie są wykonywane w Polsce rutynowo, są natomiast wykorzystywane w badaniach klinicznych. W wielu krajach Europy badanie biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowym jest powszechną procedurą w specjalistycznych ośrodkach zajmujących się diagnostyką chorób neurozwyrodnieniowych. W Polsce tylko nieliczne ośrodki wykonują taką diagnostykę. Warto w tym miejscu dodać, że badania te mogą także pomóc w różnicowaniu z innymi otępieniami czy zaburzeniami neuropsychiatrycznymi.

Co jest bardziej korzystne diagnostycznie: oznaczenie pojedynczych biomarkerów w płynie mózgowo-rdzeniowym czy szeregu parametrów? Czy porównanie np. stężenia beta-amyloidów Aβ1-42 i Aβ1-40 jest pomocne?

W diagnostyce AD ugruntowaną pozycję mają biomarkery procesu neurozwyrodnieniowego, takie jak poziom Aβ, białka Tau i jego fosforylowanej formy pTau181 w płynie mózgowo-rdzeniowym.

W związku z tym, że poziom Aβ1-42 zależy także od całkowitego poziomu Aβ w PMR, wprowadzono do diagnostyki AD wskaźnik Aβ1-42/40, zwiększając czułość i specyficzność diagnostyczną tej metody. Wykazano również, że wskaźnik Aβ1-42/Aβ 1-40 lepiej koreluje z obecnością złogów Aβ w mózgowiu obrazowanych metodą PET. Izolowany niski poziom Aβ1-42 nie jest wystarczający do rozpoznania AD, gdyż może wystąpić u pacjentów z otępieniem o innym podłożu, np. w otępieniu naczyniopochodnym lub w DLB.

Hiperfosforylowane białko tau (pTau) uważane jest za bardziej specyficzne dla AD i ma większą wartość w diagnostyce różnicowej z innymi chorobami otępiennymi. Zwiększenie poziomu Tau i pTau u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (MCI) oraz u zdrowych osób starszych wiąże się z ryzykiem konwersji do AD. Wykazano również, że poziomy Tau i pTau181 w PMR wzrastają wraz z postępem choroby i korelują z zaburzeniami funkcji poznawczych. Ta czułość i specyficzność diagnostyczna zwiększa się po zastosowaniu współczynnika Aβ1-42/Aβ1-40. Przyżyciowo rozpoznanie procesu alzheimerowskiego możemy podejrzewać w każdym stadium choroby, gdy stwierdzamy obniżony poziom białka Aβ-42, podwyższony poziom białka Tau i pTau181, a także obecność złogów amyloidu w badaniu PET.

Idealną sytuacją byłaby możliwość szybkiej i prostej oceny biomarkerów w surowicy krwi. W tym kontekście ostatnio zwraca się uwagę na przydatność oceny białka pTau.

Dlaczego wczesna diagnostyka choroby Alzheimera jest tak ważna? Jak szybko rozpoczyna się proces neurozwyrodnieniowy?

Wczesna diagnostyka to możliwość zastosowania dostępnej terapii, która wprawdzie nie wpływa przyczynowo na toczący się w mózgowiu proces patologiczny, jednak pozytywnie modyfikuje przebieg choroby. Obecnie prowadzonych jest wiele badań klinicznych z cząsteczkami, które mogą mieć wpływ na odkładanie się patologicznych białek w CUN. Badania te kierowane są do grupy pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji poznawczych (MCI) lub łagodną postacią AD. Wiemy, że choroba toczy się przez 15–20 lat przed pierwszymi objawami klinicznymi. Dążymy do tego, aby rozpoznawać proces neurozwyrodnieniowy jak najwcześniej i wdrożyć skuteczne leczenie zapobiegające dalszej degradacji CUN. Jednym z nowych leków mających taki potencjał jest zarejestrowane w USA przeciwciało monoklonalne aducanumab firmy Biogen.

Wczesna diagnostyka to także umożliwienie choremu podjęcia osobistych decyzji, zaplanowania przyszłości.

Jakie są obecnie największe wyzwania w diagnostyce chorób otępiennych? Na co powinniśmy szczególnie zwrócić uwagę?

Z mojego doświadczenia wynika, że pacjenci bardzo często trafiają do specjalisty na zaawansowanym etapie choroby, a zaburzenia pamięci i innych funkcji poznawczych uważane są za „normalne starzenie”. Chorzy nie są badani i leczeni lub diagnoza stawiana jest w tzw. sytuacjach kryzysowych, gdy pacjent trafia do szpitala z powodu innych schorzeń lub dołączają się jakościowe zaburzenia świadomości.

Edukacja środowiska medycznego i pacjentów jest konieczna, aby poprawić obecną sytuację.

Wykorzystanie nowoczesnej diagnostyki, wykonywanie uznanych na świecie badań w sposób powszechny mogłoby znacznie polepszyć możliwości wczesnego wykrywania procesu alzheimerowskiego. W przyszłości będzie to konieczne, aby wdrażać w odpowiednim momencie skuteczną terapię.

Dziękuję za rozmowę.

Rozmawiała: Katarzyna Buska-Mach