Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) coraz rzadziej postrzegamy jako chorobę, która zaczyna się wraz z pierwszym obrzękiem stawu. Współczesny model rozwoju RZS zakłada istnienie faz poprzedzających jawną chorobę, obejmujących m.in. predyspozycję genetyczną i wpływ czynników środowiskowych, zaburzenie tolerancji immunologicznej wobec własnych antygenów oraz rozwój autoimmunizacji związanej z RZS, która może przez dłuższy czas pozostawać bezobjawowa. Opublikowane w 2025 roku kryteria EULAR/ACR dotyczące stratyfikacji ryzyka u osób z artralgią są wyrazem zmiany tej perspektywy. Nie zastępują kryteriów klasyfikacyjnych RZS z 2010 roku i nie służą do ustalania rozpoznania wyłącznie na podstawie dodatniego wyniku serologicznego. Ich podstawowym celem jest określenie ryzyka progresji do klinicznie jawnego zapalenia stawów o charakterze zapalnym w ciągu roku.

Kryteria z 1987 roku – gdy liczył się przede wszystkim obraz kliniczny

Kryteria klasyfikacyjne American Rheumatism Association (ARA) z 1987 roku opracowano w celu odróżniania pacjentów z RZS od chorych na inne choroby reumatyczne. Obejmowały siedem elementów: sztywność poranną trwającą co najmniej godzinę, zapalenie co najmniej trzech okolic stawowych, zajęcie stawów rąk, symetryczne zapalenie stawów, obecność guzków reumatoidalnych, dodatni wynik oznaczenia czynnika reumatoidalnego (RF) oraz charakterystyczne zmiany radiologiczne w obrębie rąk lub nadgarstków. Spełnienie co najmniej czterech z siedmiu kryteriów pozwalało sklasyfikować pacjenta jako chorego na RZS, przy czym pierwsze cztery musiały utrzymywać się przez co najmniej sześć tygodni. Kryteria te stały się użytecznym standardem badawczym, jednak zostały opracowane przede wszystkim na podstawie obrazu klinicznego ustalonej choroby, dlatego ich czułość we wczesnym RZS była ograniczona – takie cechy jak guzki reumatoidalne czy nadżerki radiologiczne mogą nie występować w początkowej fazie choroby.

W kryteriach z 1987 roku jedynym uwzględnionym markerem serologicznym był czynnik reumatoidalny (RF). Miał on istotną wartość kliniczną, jednak może być wykrywany również w innych chorobach autoimmunizacyjnych, przewlekłych zakażeniach, a także u części osób bez RZS, dlatego dodatni wynik RF nie jest swoisty dla tej choroby. Z kolei wynik ujemny nie wyklucza RZS – część chorych jest RF-ujemna. Marker ten pozostawał zatem ważnym elementem oceny pacjenta, ale oznaczenie RF samo w sobie nie rozwiązywało problemu identyfikacji RZS na najwcześniejszym etapie.

Świat reumatologii potrzebował więc przełomu, czyli markera, który pozwoliłby rozpoznawać RZS wcześniej, zanim choroba zdąży rozwinąć swój pełny obraz kliniczny i doprowadzić do nieodwracalnych zmian w stawach. Jednym z najważniejszych kroków w tym kierunku okazało się odkrycie znaczenia przeciwciał przeciwko cytrulinowanym białkom lub peptydom (ACPA, ang. anti-citrullinated protein/peptide antibodies). W tej grupie najlepiej poznane i najczęściej oznaczane w praktyce klinicznej są przeciwciała anty-CCP, które dzięki wysokiej swoistości dla RZS otworzyły nowe możliwości we wczesnej diagnostyce choroby.

ACPA zmieniają spojrzenie na wczesne RZS

Choć ACPA zostały włączone do kryteriów klasyfikacyjnych ACR/EULAR dopiero w 2010 roku, oznaczenia przeciwciał anty-CCP były stosowane w praktyce klinicznej i badaniach naukowych już wcześniej. Szczególne znaczenie zyskały testy drugiej generacji (anty-CCP2), które charakteryzowały się wysoką swoistością dla RZS – w dużych przeglądach badań wynoszącą 95–96% – oraz istotną wartością w ocenie pacjentów z wczesnym i niezróżnicowanym zapaleniem stawów. Jednocześnie wykazano, że anty-CCP mogą pojawić się na wiele lat przed wystąpieniem klinicznych objawów RZS, a obecność tych przeciwciał wiąże się ze zwiększonym prawdopodobieństwem rozwoju choroby oraz większym ryzykiem przebiegu nadżerkowego.

Publikacja kryteriów ACR/EULAR z 2010 roku nie była zatem początkiem klinicznego wykorzystania ACPA, lecz formalnym włączeniem tych przeciwciał do systemu klasyfikacji RZS. W porównaniu z kryteriami z 1987 roku zwiększono znaczenie serologii we wczesnej fazie choroby: poza RF uwzględniono ACPA, a liczba przyznawanych punktów zależała od tego, czy stężenie autoprzeciwciał było niskie, czy wysokie. Nowy system celowo koncentrował się na cechach umożliwiających wcześniejszą identyfikację pacjentów z zapaleniem błony maziowej, u których istnieje wysokie ryzyko przetrwałej i/lub nadżerkowej choroby. Ułatwiało to wcześniejszą klasyfikację RZS i wspierało dążenie do szybkiego wdrażania skutecznego leczenia modyfikującego przebieg choroby.

Kryteria ACR/EULAR 2010 – serologia zyskuje większe znaczenie

Kryteria klasyfikacyjne ACR/EULAR z 2010 roku opracowano z myślą o pacjentach z co najmniej jednym stawem objętym klinicznie potwierdzonym zapaleniem błony maziowej, którego nie można lepiej wyjaśnić innym rozpoznaniem. Wprowadzono system punktowy, a więc za spełnienie konkretnego kryterium pacjentowi przyznawano określoną liczbę punktów. Punktacja obejmuje cztery domeny: liczbę i lokalizację zajętych stawów, czas trwania objawów, wskaźniki ostrej fazy (CRP lub OB) oraz wyniki badań serologicznych. Wynik ≥ 6/10 punktów pozwala sklasyfikować pacjenta jako spełniającego kryteria RZS.

Szczególnie duże znaczenie mają badania serologiczne, ponieważ wynik RF i ACPA może wnieść do punktacji więcej niż pozostałe pojedyncze parametry laboratoryjne. Niskododatni wynik RF lub ACPA daje 2 punkty, a wysokododatni – 3 punkty; za nieprawidłowe CRP lub OB przyznaje się natomiast 1 punkt. Z perspektywy laboratorium podkreśla to rolę prawidłowego oznaczania i raportowania RF oraz ACPA wraz z wartością wyniku, jednostką i zakresem referencyjnym.

Rysunek 1. Kryteria klasyfikacyjne RZS ACR/EULAR z 2010 rok

Dlaczego ACPA, a nie wyłącznie anty-CCP?

Cytrulinacja jest potranslacyjną modyfikacją białek, w której reszta argininy zostaje enzymatycznie przekształcona w cytrulinę pod wpływem deiminaz peptydyloargininowych (PAD). Proces ten zachodzi również fizjologicznie i nie jest swoisty dla RZS. U osób predysponowanych cytrulinowane białka mogą jednak stać się celem odpowiedzi autoimmunizacyjnej. Zmiana ładunku i właściwości białka może wpływać na strukturę epitopów i ich rozpoznawanie przez układ immunologiczny.

CCP (ang. cyclic citrullinated peptides) to syntetyczne cykliczne peptydy cytrulinowane wykorzystywane jako antygeny w testach laboratoryjnych służących do wykrywania ACPA. ACPA stanowią natomiast heterogenną rodzinę autoprzeciwciał rozpoznających różne cytrulinowane epitopy. Ich celami mogą być m.in. cytrulinowane formy wimentyny, α-enolazy, fibryny czy fibrynogenu. Testy w kierunku przeciwciał anty-CCP są więc wystandaryzowanym sposobem wykrywania odpowiedzi ACPA, ale nie odzwierciedlają całej biologicznej różnorodności tych autoprzeciwciał.

W kryteriach klasyfikacyjnych ACR/EULAR z 2010 roku zastosowano szeroką kategorię ACPA, przy czym w praktyce klinicznej przeciwciała te są najczęściej wykrywane za pomocą testów w kierunku przeciwciał anty-CCP. Takie ujęcie odzwierciedla fakt, że ACPA nie są pojedynczym typem przeciwciała skierowanym przeciw jednemu antygenowi, lecz zróżnicowaną odpowiedzią immunologiczną wobec wielu cytrulinowanych epitopów.

Anty-CCP: marker obecny przed chorobą

Testy w kierunku przeciwciał anty-CCP, zwłaszcza drugiej generacji, pozostają najlepiej zwalidowanym i najczęściej stosowanym sposobem wykrywania ACPA. Istotną zaletą tych badań jest wysoka swoistość dla RZS oraz możliwość wykrywania autoimmunizacji na wiele lat przed wystąpieniem klinicznie jawnego zapalenia stawów. Dodatni wynik nie oznacza jednak, że u każdej osoby rozwinie się RZS. Ryzyko progresji zależy od współwystępowania wielu czynników, w tym RF, cech klinicznych i markerów zapalenia; znaczenie mogą mieć również poziom ACPA i zakres rozpoznawanych swoistości tych przeciwciał. Obecność ACPA wiąże się również z większym ryzykiem uszkodzeń nadżerkowych, co nadaje tym przeciwciałom znaczenie prognostyczne. Metaanaliza wykazała wyraźny związek dodatnich ACPA z późniejszym rozwojem nadżerek stawowych. Wynik serologiczny zawsze powinien być jednak interpretowany w kontekście klinicznym: ujemny wynik ACPA nie wyklucza RZS, a dodatni wynik u osoby bez klinicznego zapalenia stawów nie stanowi samodzielnej podstawy rozpoznania choroby. Najnowsze badania pacjentów z dolegliwościami mięśniowo-szkieletowymi potwierdzają, że wartość predykcyjna rośnie, gdy ACPA łączy się z danymi klinicznymi i innymi markerami ryzyka, np. zapaleniem pochewek ścięgnistych w USG lub MRI i profilem mediatorów zapalenia.

Anty-Sa – dodatkowa informacja o przebiegu RZS

Kolejne przeciwciała z rodziny ACPA to anty-Sa. Rozpoznają one cytrulinowaną wimentynę, białko filamentów pośrednich, które w środowisku zapalnym może ulegać modyfikacjom i stawać się celem autoimmunizacji. Przeciwciała anty-Sa występują rzadziej niż anty-CCP, ale cechują się bardzo wysoką swoistością dla RZS. W prospektywnych badaniach wczesnego zapalenia ich obecność wiązała się z cięższym przebiegiem, większym ryzykiem przetrwałej choroby i progresji uszkodzeń. Przeciwciała anty-Sa można postrzegać jako uzupełniający marker serologiczny w RZS, szczególnie interesujący w kontekście oceny ryzyka bardziej agresywnego przebiegu choroby.

Anty-CEP-1 i możliwy udział Porphyromonas gingivalis

Przeciwciała anty-CEP-1 rozpoznają immunodominujący cytrulinowany peptyd α-enolazy. W badaniu Lundberg i wsp. przeciwciała te wykazywały wysoką swoistość dla RZS, a ich częstość w różnych kohortach wynosiła 37–62%. Szczególne zainteresowanie wzbudziło podobieństwo sekwencji ludzkiego CEP-1 do enolazy Porphyromonas gingivalis oraz wykazana reakcja krzyżowa przeciwciał z cytrulinowaną enolazą bakteryjną. Porphyromonas gingivalis, ważny patogen zapalenia przyzębia, wytwarza własną deiminazę peptydyloargininową (PPAD). Stało się to podstawą hipotezy, że przewlekły stan zapalny w obrębie błon śluzowych może u części osób predysponowanych sprzyjać utracie tolerancji wobec cytrulinowanych antygenów. Związek ten nie oznacza jednak, że P. gingivalis bezpośrednio wywołuje RZS lub odpowiada za powstanie anty-CEP-1 u każdego chorego. Wśród pacjentów anty-CCP-dodatnich obecność anty-CEP-1 wiązano również z klasycznymi czynnikami ryzyka rozwoju choroby, takimi jak palenie tytoniu.

Przeciwciała anty-CEP-1 należy więc traktować przede wszystkim jako marker badawczy, pozwalający lepiej scharakteryzować heterogenność odpowiedzi ACPA, a nie jako zamiennik anty-CCP ani rutynowy marker diagnostyczny.

Kryteria EULAR/ACR 2025 – ocena ryzyka przed wystąpieniem zapalenia stawów

Nowe kryteria stratyfikacji ryzyka EULAR/ACR z 2025 roku przesuwają ocenę pacjenta na etap poprzedzający klinicznie jawne zapalenie stawów o charakterze zapalnym (ang. IA, inflammatory arthritis). Dotyczą osób z artralgią, pozostających pod opieką specjalistyczną, bez klinicznie uchwytnego zapalenia stawów, u których to pacjentów dolegliwości nie są lepiej wyjaśnione inną chorobą lub stanem i których uznano za zagrożonych rozwojem RZS. Kryteria te nie służą do rozpoznawania choroby, lecz do oceny ryzyka progresji przede wszystkim do klinicznie jawnego zapalenia stawów (IA) w ciągu roku. Opracowano je m.in. z myślą o wyodrębnianiu jednorodnych grup ryzyka do przyszłych badań nad prewencją RZS.

Istotną rolę w tej ocenie odgrywają również parametry laboratoryjne. Obok takich cech klinicznych jak sztywność poranna, zgłaszany przez pacjenta obrzęk stawów czy trudność w zaciśnięciu pięści uwzględnia się CRP oraz wyniki oznaczeń RF i ACPA. Jest to szczególnie ważne na etapie, na którym nie występuje jeszcze klinicznie uchwytne zapalenie stawów – wyniki serologiczne mogą wskazywać na autoimmunizację związaną z RZS jeszcze przed pojawieniem się jawnej choroby.

Model opracowano na podstawie danych 2293 objawowych osób z grupy ryzyka, spośród których u 389 (17%) w ciągu roku rozwinęło się klinicznie jawne zapalne zapalenie stawów.

Najważniejsza zmiana dotyczy więc momentu, w którym zaczynamy oceniać ryzyko rozwoju RZS. Kryteria z 1987 roku pozwalały przede wszystkim klasyfikować chorobę już rozwiniętą, natomiast kryteria ACR/EULAR z 2010 roku przesunęły tę granicę do wczesnego, ale już klinicznie obecnego zapalenia stawów. Kryteria stratyfikacji ryzyka EULAR/ACR z 2025 roku idą o krok dalej – dotyczą osób z artralgią, u których nie stwierdza się jeszcze klinicznie jawnego zapalenia stawów, ale które są uznawane za zagrożone rozwojem RZS. Głównym celem tych kryteriów jest wyodrębnienie grup o różnym ryzyku progresji do klinicznie jawnego zapalenia stawów, m.in. na potrzeby przyszłych badań nad możliwością zapobiegania rozwojowi RZS.

Diagnostyka RZS dziś i jutro

Podstawą serologicznej oceny RZS pozostają czynnik reumatoidalny (RF) oraz przeciwciała przeciwko cytrulinowanym białkom lub peptydom (ACPA), najczęściej oznaczane za pomocą testów w kierunku przeciwciał anty-CCP. Inne swoistości ACPA, takie jak anty-Sa czy anty-CEP-1, dostarczają dodatkowych informacji na temat heterogenności odpowiedzi autoimmunizacyjnej, możliwego przebiegu choroby i mechanizmów jej rozwoju. Obecnie nie zastępują rutynowych oznaczeń anty-CCP, a ich znaczenie dotyczy przede wszystkim badań nad dokładniejszą stratyfikacją ryzyka i fenotypowaniem RZS.

Kryteria stratyfikacji ryzyka EULAR/ACR z 2025 roku pokazują kierunek rozwoju tej dziedziny: od klasyfikowania już obecnej choroby w stronę oceny prawdopodobieństwa jej rozwoju na etapie poprzedzającym klinicznie jawne zapalenie stawów. Nie oznacza to jednak, że istnieje już ustalony laboratoryjny profil pozwalający zdecydować o rozpoczęciu leczenia prewencyjnego – jest to nadal przedmiot intensywnych badań.

Piśmiennictwo

1. Arnett FC i wsp. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315–324. PMID: 3358796.
2. Aletaha D i wsp. 2010 rheumatoid arthritis classification criteria: an ACR/EULAR collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010;69:1580–1588. doi:10.1136/ard.2010.138461.
3. van Steenbergen HW i wsp. EULAR/ACR risk stratification criteria for development of rheumatoid arthritis in the risk stage of arthralgia. Ann Rheum Dis. 2025;84:1445–1457. doi:10.1016/j.ard.2025.01.021.
4. Vossenaar ER i wsp. Rheumatoid arthritis specific anti-Sa antibodies target citrullinated vimentin. Arthritis Res Ther. 2004;6:R142–R150. PMID: 15059278.
5. Boire G i wsp. Anti-Sa antibodies and anti-CCP are not equivalent as predictors of severe outcomes in recent-onset polyarthritis. Arthritis Res Ther. 2005. PMID: 15899046.
6. Lundberg K i wsp. Antibodies to citrullinated α-enolase peptide 1 are specific for rheumatoid arthritis and cross-react with bacterial enolase. Arthritis Rheum. 2008;58:3009–3019. doi:10.1002/art.23936.
7. Kastbom A i wsp. Changes in the ACPA response in relation to therapeutic outcome in early RA: SWEFOT. Ann Rheum Dis. 2016;75:356–361. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205698.
8. Cîrciumaru A i wsp. Identification of early risk factors for ACPA-positive rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2024. PMID: 38457608.
9. Martinsson K i wsp. Secretory component-containing ACPA as a prognostic tool in RA at-risk subjects. J Transl Autoimmun. 2025;11:100317. PMID: 41050553.
10. Białowąs K, Świerkot J, Radwan-Oczko M. Rola Porphyromonas gingivalis w reumatoidalnym zapaleniu stawów i spondyloartropatiach zapalnych. Postep. Hig. Med. Dosw. 2014;68:1171–1179.