Utajone zakażenie Mycobacterium tuberculosis (ang. latent tuberculosis infection, LTBI) stanowi istotne wyzwanie w profilaktyce gruźlicy. Osoby zakażone nie mają objawów, nie prątkują i nie stanowią źródła transmisji, jednak w określonych warunkach może dojść u nich do reaktywacji zakażenia i rozwoju aktywnej choroby. Ryzyko to nie jest jednakowe dla wszystkich, zależy m.in. od czasu, jaki upłynął od ekspozycji, statusu immunologicznego, chorób współistniejących oraz stosowanego leczenia. Z tego względu szczególne znaczenie ma upowszechnienie badań w kierunku utajonego zakażenia gruźlicą w populacjach o zwiększonym ryzyku zakażenia lub progresji do aktywnej choroby. Pozwala to na wczesną identyfikację osób zakażonych i wdrożenie działań ograniczających ryzyko rozwoju gruźlicy. Światowa Organizacja Zdrowia (ang. World Health Organization, WHO) uznaje profilaktyczne leczenie gruźlicy u osób z grup wysokiego ryzyka za jeden z kluczowych elementów strategii ograniczania zachorowalności.

Jak rozpoznaje się utajone zakażenie Mycobacterium tuberculosis

W przypadku utajonego zakażenia nie ma możliwości bezpośredniego wykazania obecności żywych prątków u pacjenta za pomocą rutynowego badania laboratoryjnego. Rozpoznanie opiera się zatem na ocenie swoistej odpowiedzi immunologicznej organizmu na antygeny M. tuberculosis.

W tym celu wykorzystuje się:

• tuberkulinową próbę skórną (ang. tuberculin skin test, TST),
• testy uwalniania interferonu gamma (ang. interferon-gamma release assays, IGRA).

Obie metody są badaniami pośrednimi. Nie wykrywają prątków ani nie oceniają ich żywotności. Wskazują jedynie, że układ immunologiczny pacjenta rozpoznaje antygeny prątkowe.

Dodatni wynik TST lub IGRA nie pozwala odróżnić zakażenia utajonego od aktywnej gruźlicy. Zawsze powinien być interpretowany łącznie z wywiadem epidemiologicznym, stanem klinicznym pacjenta, czynnikami ryzyka i wynikami badań służących wykluczeniu aktywnej choroby.

U kogo diagnostyka LTBI ma szczególne znaczenie

Badania w kierunku LTBI są szczególnie istotne u osób, u których istnieje zwiększone prawdopodobieństwo kontaktu z M. tuberculosis lub większe ryzyko progresji zakażenia do aktywnej gruźlicy.

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów:

• pozostających w bliskim kontakcie z osobą chorą na gruźlicę,
• żyjących z HIV,
• z zaburzeniami odporności,
• kwalifikowanych do leczenia inhibitorami TNF-α lub innymi lekami immunosupresyjnymi,
• długotrwale przyjmujących glikokortykosteroidy,
• po przeszczepieniu narządu lub przygotowywanych do transplantacji,
• z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek, szczególnie poddawanych dializoterapii,
• chorujących na krzemicę,
• ze zmianami radiologicznymi odpowiadającymi przebytej, nieleczonej gruźlicy,
• pochodzących z regionów o dużej częstości występowania gruźlicy,
• przebywających w warunkach, w których ryzyko transmisji może być zwiększone, np. w zakładach karnych lub schroniskach dla osób w kryzysie bezdomności.

Które czynniki najbardziej zwiększają ryzyko rozwoju aktywnej gruźlicy

Samo zakażenie M. tuberculosis nie oznacza, że u pacjenta rozwinie się aktywna gruźlica. Kluczowe znaczenie ma zdolność układu immunologicznego do kontrolowania zakażenia. Jego przebieg ma charakter dynamiczny i może obejmować spektrum stanów – od skutecznej kontroli odpowiedzi na zakażenie, przez utrzymywanie się zakażenia bez objawów klinicznych, aż po rozwój aktywnej gruźlicy. Ryzyko progresji jest szczególnie duże u osób z istotnymi zaburzeniami odporności oraz po niedawnej ekspozycji na prątki.

Znaczenie poszczególnych czynników zależy od wieku pacjenta, sytuacji epidemiologicznej, stopnia immunosupresji, rodzaju stosowanego leczenia oraz czasu, jaki upłynął od zakażenia.

TST i IGRA – dwa sposoby oceny odpowiedzi immunologicznej na M. tuberculosis

Tuberkulinowa próba skórna polega na śródskórnym podaniu oczyszczonej pochodnej białkowej tuberkuliny, zawierającej mieszaninę antygenów prątkowych, a następnie ocenie miejscowej reakcji nadwrażliwości typu późnego. Wynik odczytuje się po 48–72 godzinach na podstawie pomiaru powstałego nacieku. Badanie wymaga zatem ponownej wizyty pacjenta.

Na wynik TST mogą wpływać:

• sposób wykonania i interpretacji próby,
• wcześniejsze szczepienie BCG,
• kontakt z niektórymi prątkami niegruźliczymi,
• efekt „boostera”, czyli nasilenie odpowiedzi podczas kolejnych badań,
• zaburzenia odporności pacjenta.

Czułość TST może być obniżona m.in. u osób żyjących z HIV, pacjentów otrzymujących leczenie immunosupresyjne oraz osób z innymi przyczynami upośledzenia odpowiedzi komórkowej. Zwiększa to ryzyko uzyskania wyniku fałszywie ujemnego.

Testy IGRA wykonuje się z próbki krwi. Oceniają one odpowiedź limfocytów T na antygeny charakterystyczne dla M. tuberculosis. Po kontakcie z antygenami swoiście uczulone limfocyty wydzielają interferon gamma, będący markerem komórkowej odpowiedzi immunologicznej. W testach IGRA wykorzystuje się antygeny niewystępujące w szczepach szczepionkowych BCG i nieobecne u większości prątków niegruźliczych. Dzięki temu wcześniejsze szczepienie BCG nie wpływa na wynik badania.

Najważniejsze zalety testów IGRA w diagnostyce LTBI

W porównaniu z TST testy IGRA:

• charakteryzują się wysoką swoistością oraz czułością diagnostyczną, przy czym dokładne wartości zależą od rodzaju testu i badanej populacji,
• wykorzystują swoiste antygeny M. tuberculosis, co ogranicza ryzyko reakcji krzyżowych ze szczepami BCG oraz większością prątków niegruźliczych,
• wymagają tylko jednej wizyty pacjenta związanej z pobraniem krwi,
• eliminują błędy wynikające z wykonania i subiektywnego odczytu próby skórnej,
• nie wywołują zjawiska „boostera” podczas kolejnych badań.

Czułość testów IGRA zależy jednak od rodzaju testu, badanej populacji, stanu odporności pacjenta, jakości próbki oraz przestrzegania warunków przedanalitycznych. Dodatni wynik wskazuje na zakażenie M. tuberculosis, ale nie pozwala odróżnić zakażenia utajonego od aktywnej gruźlicy.

T-SPOT.TB – co odróżnia go od innych testów IGRA

T-SPOT.TB jest testem IGRA wykorzystującym technologię ELISPOT. Umożliwia wykrywanie i zliczanie pojedynczych limfocytów T wydzielających interferon gamma w odpowiedzi na swoiste antygeny M. tuberculosis: ESAT-6 i CFP-10. W odróżnieniu od testów mierzących całkowite stężenie interferonu gamma w próbce pełnej krwi wynik T-SPOT.TB odpowiada liczbie komórek reagujących na antygeny prątka.

Jedną z najważniejszych cech tej metody jest standaryzacja liczby komórek poddawanych analizie. Z próbki krwi izoluje się jednojądrzaste komórki krwi obwodowej (PBMC), które następnie są przemywane, zliczane i wprowadzane do każdej studzienki w takiej samej liczbie. Dzięki temu analizie poddawana jest porównywalna liczba komórek immunokompetentnych, niezależnie od wyjściowej liczby limfocytów w określonej objętości krwi. Pozwala to ograniczyć wpływ indywidualnych różnic w liczbie limfocytów oraz obecnych w osoczu substancji interferujących na przebieg oznaczenia.

Cecha ta może mieć szczególne znaczenie podczas badania pacjentów:

• z limfopenią,
• z zaburzeniami odporności,
• otrzymujących leczenie immunosupresyjne,
• przygotowywanych do terapii biologicznej,
• po przeszczepieniu narządu lub przed transplantacją,
• z zaawansowaną przewlekłą chorobą nerek.

Zastosowane antygeny ESAT-6 i CFP-10 nie występują w szczepach szczepionkowych BCG, dlatego wcześniejsze szczepienie przeciw gruźlicy nie wpływa na wynik badania.

Od dodatniego wyniku do decyzji o leczeniu

Celem leczenia utajonego zakażenia jest ograniczenie prawdopodobieństwa reaktywacji gruźlicy. Decyzja terapeutyczna wymaga zestawienia potencjalnej korzyści z ryzykiem działań niepożądanych, interakcji lekowych oraz prawdopodobieństwem ukończenia terapii.

Przed rozpoczęciem leczenia profilaktycznego należy wykluczyć aktywną gruźlicę. Ocena może obejmować wywiad, badanie przedmiotowe, badanie radiologiczne klatki piersiowej, a w uzasadnionych przypadkach również badania mikrobiologiczne.

Leczenie LTBI polega na stosowaniu leków przeciwprątkowych, najczęściej izoniazydu, ryfampicyny lub ryfapentyny, pojedynczo albo w odpowiednich połączeniach. W zależności od wybranego schematu terapia może trwać od 1 do 9 miesięcy. Dobór leczenia zależy od zaleceń obowiązujących w danym kraju, dostępności poszczególnych leków oraz indywidualnej sytuacji pacjenta, w tym wieku, chorób współistniejących, ciąży i ryzyka działań niepożądanych. Przed rozpoczęciem terapii należy ocenić m.in. ryzyko hepatotoksyczności i interakcji lekowych. W trakcie leczenia konieczne jest monitorowanie jego tolerancji oraz przestrzegania zaleceń przez pacjenta.

Podsumowanie

Utajone zakażenie M. tuberculosis przebiega bezobjawowo, jednak u części pacjentów może ulec reaktywacji i prowadzić do rozwoju aktywnej gruźlicy. Diagnostyka LTBI ma szczególne znaczenie u osób narażonych na kontakt z chorym oraz u pacjentów obciążonych zwiększonym ryzykiem progresji, m.in. żyjących z HIV, poddawanych immunosupresji, kwalifikowanych do leczenia inhibitorami TNF-α, przygotowywanych do transplantacji lub chorujących na zaawansowaną przewlekłą chorobę nerek.

Do wykrywania LTBI wykorzystuje się tuberkulinową próbę skórną TST oraz testy IGRA, które oceniają swoistą odpowiedź immunologiczną na antygeny M. tuberculosis. W przeciwieństwie do TST wyniki testów IGRA nie są uzależnione od wcześniejszego szczepienia BCG.

Do testów IGRA należy T-SPOT.TB, oparty na technologii ELISPOT. Badanie umożliwia zliczanie pojedynczych limfocytów T wydzielających interferon gamma po kontakcie ze swoistymi antygenami prątkowymi. Przed wykonaniem oznaczenia PBMC są izolowane, przemywane i zliczane, a do każdej studzienki wprowadzana jest ich wystandaryzowana liczba. Ogranicza to wpływ indywidualnych różnic w liczbie limfocytów oraz czynników obecnych we krwi na przebieg oznaczenia, co może mieć szczególne znaczenie u pacjentów z limfopenią lub zaburzeniami odporności.

Dodatni wynik TST lub IGRA nie pozwala odróżnić zakażenia utajonego od aktywnej gruźlicy. Przed wdrożeniem leczenia profilaktycznego należy zawsze wykluczyć aktywną chorobę. Decyzję o rozpoczęciu terapii i wyborze jej schematu podejmuje się indywidualnie, z uwzględnieniem stanu klinicznego pacjenta, ryzyka działań niepożądanych i interakcji lekowych oraz możliwości ukończenia leczenia.

Piśmiennictwo

1. Horsburgh C.R. Jr, Rubin E.J. Latent Tuberculosis Infection in the United States. N Engl J Med. 2011;364:1441–1448. doi:10.1056/NEJMcp1005750.
2. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 1: Prevention – tuberculosis preventive treatment. Second edition. 2024.
3. World Health Organization. WHO consolidated guidelines on tuberculosis. Module 3: Diagnosis. Geneva: WHO; 2025.
4. European Centre for Disease Prevention and Control. Programmatic management of latent tuberculosis infection in the European Union. ECDC; 2018.
5. Centers for Disease Control and Prevention, National Tuberculosis Coalition of America. Guidelines for the Treatment of Latent Tuberculosis Infection. MMWR Recomm Rep. 2020;69:1–11.